CCR5受体是新抗HIV药物最受追捧的目标之一

璀璨的合作成果：中美科学家揭示HIV入侵的新防线

在科技前沿的舞台上，一场国际合作的研究盛宴正在上演。上海与洛杉矶，两大科技创新的中心，在时间的脉络中连结在了一起。2013年9月12日，一场由中、美科学家联手打造的研究成果震撼发布。科学家们终于捕捉到了HIV病毒主要使用的细胞表面受体的高分辨率原子结构，那正是CCR5受体。这一重大发现是在中国科学院上海药物研究所举办的Science -AAAS新闻发布会上揭晓的。

“这一结构之秘，将为我们揭示HIV如何狡猾地感染细胞提供一把钥匙，”上海药物研究所的吴博士表示，“更关键的是，它为我们研发新一代抗HIV药物指明了方向。”吴博士是这项研究的核心成员，也是中国科学院SIMMS教授。

这项研究聚焦在CCR5受体上，得益于中美两国研究资助机构的鼎力支持。这项研究的共同作者之一，来自美国斯克里普斯研究所的史蒂文斯博士强调：“解决科学难题，国际合作越来越重要。”他补充道，“有了人类CXCR4和CCR5 HIV共同受体的三维结构，我们有望看到HIV治疗的新曙光。”

CCR5受体是HIV感染的关键入口之一。虽然我们知道HIV病毒通过CD4受体感染细胞，但还需要一种共同受体通常是CCR5。研究人员在1996年发现了这一点。CCR5的特殊之处在于，其某些遗传变异会显著影响HIV的感染风险和病程。在某些欧洲人中，有一种特殊的CCR5变异体使得人们几乎不会感染HIV。

科学家们一直在寻找能够阻止HIV与CCR5结合或使受体失活的抗HIV药物。由于缺乏CCR5受体的高分辨率结构信息，药物研发一直步履维艰。“我们需要一张高分辨率的‘图片’，来精确设计药物，”吴博士表示。

这一任务落在吴博士和史蒂文斯博士的实验室。六年的时间里，吴博士专注于研究CXCR4和CCR5两种HIV共同受体。在回到中国后，她决定解决CCR5的结构问题。这是一个充满挑战的任务，因为CCR5属于G蛋白偶联受体（GPCR），这是一个难以进行结构分析的细胞受体大家族。凭借专业知识与坚韧不拔的精神，吴博士和她的团队最终成功地获得了CCR5的结构信息。他们进一步利用已知能够与CCR5结合的化合物辉瑞制药的maraviroc（以Selzentry或Celsentri销售）来稳定其结构，从而获得了其抗HIV的构象图像。maraviroc是一种已经上市的药物，它通过阻止HIV使用CCR5受体进入细胞来发挥作用。吴博士表示：“maraviroc似乎间接对抗HIV：不是直接阻断病毒，而是通过改变受体的构象使其对HIV不敏感。”这一发现揭示了maraviroc在CCR5上的精确结合位点，也为进一步开发新的抗HIV药物提供了重要的线索。国家普通医学科学研究所等机构对这一研究给予了资助和支持。这项研究为我们揭示了maraviroc与CCR5之间的深层次相互作用，而CCR5正是抗HIV治疗中的关键目标。有了这样的知识，我们不仅理解了该药物在分子水平上的工作原理，更能够进一步HIV的生物学特性，以及优化针对这类相互作用的药物的方法。

CCR5的结构与CXCR4结构的比较，为我们提供了关于HIV感染期间病毒进化重要方面的线索。在HIV感染初期，病毒主要使用CCR5作为细胞进入的共同受体。随着时间的推移，病毒将其共同受体的使用从CCR5转向CXCR4，这一转变使得病毒能够感染更多类型的细胞，从而可能加速疾病进程，甚至导致艾滋病和死亡。

新的数据指出，CCR5和CXCR4作为HIV感染的共同受体之间的差异在于HIV结合区域的结构细微差异和电荷分布的不同。这些细微的差异对于HIV药物开发者来说具有极大的吸引力，它们可能代表着潜在的阻断点。

研究者吴及其同事现在计划深入研究CCR5和CXCR4与HIV包膜蛋白gp120和CD4复合物的相互作用，以获取更多关于病毒感染过程的详细信息。这一研究将为我们提供更全面的HIV感染机制图像，有助于开发更有效的抗HIV药物。

在CCR5的结构被测定之后，SIMM进行了基于结构的药物设计，并成功研发出几种比maraviroc具有更强抗病毒效力的药物先导化合物。这进一步证实了CCR5结构在HIV感染性发展中的重要性。

除了上述的研究团队和资助者外，还有许多专家和研究机构为这项研究做出了贡献。该研究得到了中国国家基础研究计划、国立卫生研究院、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会等多个机构和基金的支持。这些资助为研究的顺利进行提供了重要的保障。

这项研究为我们理解HIV感染机制、开发新的抗HIV药物提供了重要的启示。随着研究的深入，我们有望找到更有效的治疗方法，帮助那些受HIV感染的人们。这也展示了科学界在抗击全球公共卫生危机中的团结与协作精神。