详解HIV编码蛋白Nef劫持宿主蛋白机制

在人类与免疫缺陷病毒（HIV）的战斗中，科学家们一直不懈努力，专注于研发新的治疗策略以遏制这一病毒的发展。多亏那些针对HIV三大核心酶的药物组合，HIV感染者得以延缓获得性免疫缺乏综合症（AIDS）的发作。耐药性的HIV毒株的出现仍然是一个重大威胁。

在抗击HIV的战场上，新的战斗号角已经吹响。来自美国加州大学伯克利分校和美国国家卫生研究院的研究人员，正将视线投向HIV的第四种关键蛋白Nef。这种蛋白能够劫持宿主蛋白，是HIV实现其致命攻击所必需的。科学家们通过高分辨率成像技术，捕捉到了Nef与主要宿主蛋白结合时的瞬间画面，并发现宿主蛋白的一部分区域可能成为新一代抗HIV药物的重要靶标。

论文的通信作者Juan S Bonifacino和James H Hurley在eLife期刊上分享了他们的研究成果。这项研究揭示了Nef如何与宿主细胞内的AP-2网格蛋白适配器相互作用，进而下调CD4受体，使得HIV能够更容易地侵入并感染细胞。

Bonifacino解释道：“对于许多患者而言，现有的药物已经将HIV感染转化为一种不会导致艾滋病的慢性疾病。我们的新疗法可能进一步干扰HIV的复制和传播，有助于抑制病毒，直到我们找到一种完全清除它的方法。”

近二十年前的研究表明，缺少Nef蛋白的HIV病毒株传染性较低。有些患者在感染Nef缺陷型HIV的情况下，能够无恙地生活几十年。自从那次发现以来，科学家们对Nef的作用机制进行了深入研究。

Hurley指出：“尽管我们不确定为何HIV会关闭CD4受体以阻止其他病毒进入，但阻止过多的病毒进入同一细胞可能是一种解释。无论如何，HIV通过消除细胞表面上的其他所有CD4受体来阻止进一步感染。”为了实现这一点，Nef对CD4受体进行标记，使细胞认为它是废物并将其送往细胞内的溶酶体进行降解。

Bonifacino及其团队发现，Nef通过直接结合宿主蛋白AP2来发挥作用，AP2进一步与网格蛋白结合。这一连串的相互作用导致细胞膜向内凸起，并形成小膜泡，将附着的CD4受体送往溶酶体降解。新的高分辨率图像揭示了Nef结合到AP2上的一个空腔，这可能是药物干预的一个理想位置。

Bonifacino强调：“我们知道AP2上的这个空腔不会被任何其他宿主蛋白使用。如果我们能够干扰它，那么我们将不会干扰任何宿主细胞的功能，而只是阻止Nef的功能。这将有助于找到更有效的抑制剂。”虽然这项研究还需要更多的验证来确定这个空腔是否是一个有效的药物靶标，但科学家们对此充满兴奋和希望。

论文的第一作者Xuefeng Ren在这项研究中成功获得了Nef与AP2结合的高分辨率图像。她通过对这些蛋白进行结晶，并利用X射线照射这种复合物来实现这一点。她所计算出的三维结构，为理解Nef如何与AP2及CD4受体相互作用提供了宝贵的线索。现在，她正在努力对Nef-AP2复合物进行结晶，以期在AP2或CD4上找到其他可能的药物靶标，从而阻止Nef将CD4受体错误地标记为废物并送往溶酶体降解。这一研究为开发新的抗HIV药物提供了重要的线索和潜力。