肝病患者如何合理使用抗生素？

患者常常伴随各种性疾病，特别是在急性或慢性衰竭以及肝移植患者中，感染已成为影响预后的主要因素。感染患者的死亡风险是未感染患者的四倍。肝移植和肝硬化患者免疫力低下，容易受到各种细菌、真菌和其他罕见病原体的侵袭。这些感染常常诱发肝硬化患者的自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肾功能不全等并发症，并加重肝功能衰竭。随着肝移植患者的增多，侵袭性真菌感染和结核分枝杆菌感染也不罕见。

对于临床医师来说，认识感染在肝功能异常中的作用至关重要。感染不仅能诱发肝脏免疫损伤，而且病原体还能直接破坏肝脏。除了细菌性感染，内脏利什曼病、播散性组织胞浆菌病、曲霉菌病、马尔尼菲青霉病和肝结核等也可引起不同程度的肝功能异常，甚至肝功能衰竭。在这种情况下，肝功能异常程度只能作为选择抗感染药物的次要参考，而使用针对性强的抗菌药物虽然可能带来肝损伤风险，但有益于缓解肝功能异常。

肝功能不全对抗菌药物的药代动力学也有影响。肝脏在抗菌药物的代谢中起着重要作用，不同抗菌药物在肝病时的应对策略也各不相同。有的药物需减量应用，有的则需避免使用。临床医师需要根据抗菌药物的代谢途径和肝病患者的具体情况来决定药物的使用和剂量调整。

在避免选择肝损伤风险较高的抗菌药物方面，临床医师也需要格外注意。某些抗菌药物虽然总体肝损伤风险较高，但在特定情况下可能仍具有应用价值。临床医师需要在充分了解药物性质和患者情况的前提下，权衡利弊，做出明智的决策。

对于肝病患者的感染问题，临床医师需要全面考虑，综合运用各种知识，以确保患者的安全和治疗效果。在认识感染在肝功能异常中的作用、考虑肝功能不全对抗菌药物药代动力学的影响以及避免选择肝损伤风险较高的抗菌药物等方面，临床医师都需要做出明智的决策，以确保患者的最佳治疗结果。左氧氟沙星在临床实验中展现出了优异的肝功能安全性，其肝功能异常发生率低于百分之一。上市后，在超过五百万剂处方中，仅记录到一例严重的肝损伤。莫西沙星的安全性同样卓越，与一线抗结核药物联合使用时，并未增加肝损伤风险。而其他氟喹诺酮类药物在临床试验中并未展现出显著的优势。

磺胺类和四环素类药物的肝损伤情况各异。除柳氮磺胺吡啶外，其他磺胺类药物的肝损伤发生率较低，通常表现为轻度肝功能异常。四环素的肝损伤风险与其用药剂量密切相关，低剂量口服时，发生率约为每十万人中有三点七例。相比之下，多西环素的肝损伤可能性更低，米诺环素则罕见导致肝功能衰竭。替加环素引发药物性肝炎的个案报道也极为罕见。

恶唑烷酮类药物中，利奈唑胺在长期应用时可能导致肝功能衰竭和乳酸酸中毒。在严重基础性肝病的情况下，应用利奈唑胺可能增加血小板减少症的发生率，但尚不清楚其是否会进一步导致肝功能恶化。

抗结核药物由于常需联合使用，难以单独评估每种药物对肝损伤的特定作用。对于存在基础肝病如病毒性肝炎或酒精性肝病的患者，其肝损伤和重症肝炎的发生率会明显上升。一线抗结核药物中，除乙胺丁醇和链霉素外，其他药物对肝脏的损害率较高。

抗真菌药物中的三唑类和两性霉素B也可能导致肝损伤，但重症肝炎的发生较为罕见。棘白菌素类中，卡泊芬净导致肝酶异常的频率较高，而米卡芬净和阿尼芬净的肝损伤风险相对较低。

药物间的相互作用也需引起注意。某些药物如利福平可能影响免疫抑制剂如环孢素和他克莫司的血药浓度。在使用含有利福平的抗结核方案时，需相应调整环孢素和他克莫司的剂量，并密切监测血药浓度。抗真菌药物米卡芬净和阿尼芬净对环孢素和他克莫司浓度的影响较小，因此在调整用药方面较为便利。

对于肝病患者，其细菌感染的类型和耐药情况也需特别关注。除了自发性腹膜炎外，呼吸道、泌尿系统、皮肤软组织的感染也同样重要。随着预防性用药的增加，氟喹诺酮耐药菌株和革兰阳性球菌的感染率逐渐上升。不同部位的感染病原体也有所差异，社区获得性肺炎、皮肤软组织感染等以革兰阳性球菌为主。细菌耐药率受感染地点和抗生素使用历史的影响。

晚期肝病并发自发性细菌性腹膜炎的治疗分为预防性治疗和已发生腹膜炎患者的治疗。预防性治疗包括一级预防和二级预防，目前已有多种药物进行评价。在没有发生消化道问题的一级预防中，抗菌药物的作用尚未明确。预防性治疗可能增加耐药细菌和革兰阳性球菌的感染率，因此其使用需严格限定在特定情况下。

肝病患者的药物治疗需综合考虑多种因素，包括药物对肝脏的影响、药物间的相互作用、感染类型和耐药情况等。在选用药物和制定治疗方案时，应充分考虑患者的具体情况，以确保安全有效。针对国内氟喹诺酮类抗生素的滥用现象，其实际的应用效益或许远低于发达国家。由于没有高质量的临床评估数据，对于国外指南在国内的适用性，确实值得深入。指南建议，针对低腹水蛋白浓度的严重失代偿肝病患者和既往有自发性腹膜炎的患者，可口服喹诺酮类药物，如诺氟沙星或环丙沙星，剂量分别为每日mg和500mg，疗程可持续6至12个月。对于急性消化道出血的患者，则根据病情选择静滴三代头孢或口服喹诺酮类，疗程一周。

近期有产超广谱β内酰胺酶肠杆菌感染史的患者，是否适合长期口服阿莫西林、克拉维酸或法罗培南，当前尚不明确。随着预防性抗菌治疗的普及以及医疗相关感染率的上升，肝硬化患者的感染谱已发生显著变化。对于没有其它危险因素的社区获得性自发性腹膜炎，使用三代头孢菌素联合氟喹诺酮已经能够覆盖大多数病原菌。

相较之下，发达国家中预防性抗菌治疗和院内感染者的革兰阳性球菌感染率已近50%，院内肠杆菌产超广谱β内酰胺酶者也接近50%。针对这种情况，头孢菌素已不能完全满足经验性治疗的需求。碳青霉烯类或者β内酰胺类联合β内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林或他唑巴坦）能够覆盖70%以上的病原菌，因此应成为高耐药风险患者的首选经验性治疗方案，疗程视病情缓解情况而定，通常在10至14天之间。

肝性脑病患者的抗菌药物使用也备受关注。氨中毒是肝性脑病的重要发病机制之一。通过抑制肠道产尿素酶的细菌产氨，是抗生素治疗肝性脑病的理论基石。在过去，使用多种抗生素如甲硝唑、氨基糖苷类抗生素和万古霉素疗效并不明确。幸运的是，美国食品和药品管理局在2010年批准了利福昔明用于降低肝病患者肝性脑病的发生风险。利福昔明是利福霉素的衍生物，几乎不被肠道吸收（仅0.5%），不存在肝肾损害或与其他药物的相互作用问题。多项大型临床研究证明，它能有效预防肝性脑病的发生，缩短病程，改善症状，疗效显著，并且具有更好的耐受性。

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