揭示蛋白APOBEC3G抑制HIV-1的两种不同机制

在人类与HIV-1病毒的漫长斗争中，APOBEC3蛋白的发现堪称一大里程碑。这一发现源于十五年前，科学家们惊喜地观察到，我们的身体竟然天生携带了一种能够抵抗HIV-1的蛋白APOBEC3蛋白。HIV-1病毒绝非弱者，它通过不断地进化来抵抗这种天然防御机制。针对这一挑战，来自美国东北大学、俄亥俄州立大学和加拿大萨斯喀彻温大学的研究团队联手，致力于深入研究这些蛋白的功能和机制。他们的研究成果不仅让我们对APOBEC3蛋白有了更深入的了解，也为我们抗击HIV-1提供了新的视角和希望。

这些科学家重点研究了人蛋白APOBEC3G（A3G）的作用机制。A3G是一种具有双重功能的蛋白。当它以单体形式存在时，它像一个精确的编辑，对病毒DNA进行编辑，引发突变。当A3G转变为二聚体形式时，它的功能发生了翻天覆地的变化。它不再是一个引发突变的编辑，而是一道阻止HIV-1病毒复制的路障。这种转变的关键在于蛋白的寡聚化过程，也就是单体蛋白连接在一起，形成多蛋白复合物。

过去十二年里，Williams实验室一直致力于研究HIV-1的复制过程。他们发现APOBEC3蛋白家族中的不同成员在抵抗HIV-1等逆转录病毒方面各有所长。所有的APOBEC蛋白，包括APOBEC3蛋白，都具有胞苷脱氨酶的特性，可以对单链DNA进行修饰，从而在复制时引发突变。A3G的独特之处在于，它既能引发突变，又能通过抑制逆转录过程来阻止HIV-1复制。这种双重功能源于它的寡聚化过程，使得单个蛋白单元连接在一起，形成稳定的复合物。

这项研究的通信作者Mark Williams指出，“这些蛋白可以迅速移动并产生变化，同时阻挡其他物质的移动。这就是为什么寡聚化如此重要的原因。当它们开始快速移动并发生寡聚化时，移动速度会变得非常缓慢。”这一发现为我们理解APOBEC3蛋白的功能提供了新的视角。

研究人员在2014年的一项研究中首次发现了这种寡聚化过程（Nature Chemistry, January 2014）。当时他们证实了多蛋白复合物的产生导致了蛋白的移动速度减缓，但不清楚需要多少蛋白来形成这种复合物。如今，他们的新研究找到了答案：仅仅两个A3G蛋白连接在一起就足以改变其功能和移动方式。

论文的第一作者Mike Morse说，“我们的实验观察了A3G蛋白结合到DNA上的过程，以及在其他实验中观察到的A3G的酶活性变化。我们发现单体形式的蛋白可以快速结合到DNA上并分离，具有很高的酶活性。一旦形成寡聚物，这种结合变得更加稳定，并且酶活性会下降。”这意味着A3G蛋白具有两种功能：单体形式下的酶活性和由于寡聚化而产生的抑制作用。

这项研究为我们理解APOBEC3蛋白的功能提供了新的线索，并可能为我们抗击HIV-1提供新的策略。科学家们希望通过进一步的研究找到阻止HIV-1病毒诱导的细胞降解APOBEC蛋白的方法，从而增强这些蛋白抑制HIV-1的能力。这项研究不仅让我们对APOBEC3蛋白的功能有了更深入的了解，也为未来的抗HIV药物研发提供了新的思路。