幽门螺旋杆菌最好的治疗方法

全球感染幽门螺旋菌的人群约50%，我国的统计在41.5% - 72.3%。[2] 幽门螺旋菌是包括胃溃疡等消化系统问题的主要诱因。

治疗幽门螺旋菌，以抗生素疗法为主，多种抗生素的3联疗法（一般为2种抗生素加质子泵），因为越来越多的抗生素耐药性出现，清除效果越来越差，而添加了铋剂（bismuth）的4联疗法（一般2种抗生素加质子泵和铋剂）可以增加抗生素的敏感度，越来越成为主流疗法。但3联还是4联都面临着越来越低的清除率，而且治疗引致的副作用，包括腹泻、恶心和呕吐等，使得患者的依从率低，造成更多的耐药性。浙江大学儿童医院2020年发表的研究指出，[13] 我国检查发现超过83%的幽门螺旋菌菌株最少对一种抗生素已经出现耐药性。 而保定儿童医院在2020年的研究也发现，超过18%的儿童患者在成功根除幽门螺旋菌后还会复发。[14]

3联疗法的根除率早期曾经高达90%，但随着耐药性菌株的出现，3联疗法的根除率不断降低。深圳市福田区第二人民医院2017发表的对照组临床研究，[3] 发现使用4联疗法的清除率则可达96%，而3联疗法只有72%。而且4联疗法可以更快速缓解疼痛症状。该研究使用的抗生素为雷贝拉唑（Rabeprazole，质子泵），阿莫西林（Amoxicillin），和左氧氟沙星(Levofloxacin)和添加了丽珠得乐(Bismuth Potassium, 铋钾)的4联，而该研究在3联疗法使用的是克拉霉素（Clarithromycin）。

丽珠得乐就是胶体果胶铋，属于果胶与铋结合产生的复合物，可以于溃疡表面以及基底肉芽组织产生氧化铋胶体，避免酶、食物或者胃酸伤害到溃疡粘膜，益于内源性前列腺素扩散，益于溃疡组织快速修复，同时优化胃黏膜血流状况，清除Hp。铋剂一般是4联疗法重要一环。

本篇介绍确诊感染幽门螺旋菌后，治疗还是不治疗的考虑因素，除了现在主流的3联和4联疗法外，还有什么方法更有效，什么方法可能更安全。

治疗还是不治疗？

1994年国际癌症研究中心已将Hp列为1类致癌因子，也有荟萃分析报道根除Hp胃癌发生率有下降[4]，但部分医生和学者认为Hp致胃癌的程度有多大，现在并不明确。在非洲和哥伦比亚海岸地区，Hp感染率高但胃癌发生率却很低；有的地方Hp患率达到100%，而97%-99%的人从没有发生过胃癌[5]。我国北大三院的资料分析，胃癌患者Hp阳性率只有38.91%[6]，即Hp阴性者照样有不少人发生胃癌。

2014年幽门螺旋菌胃炎京都全球共识的制定，有学者推荐除非有限制因素，应对所有Hp感染者进行根除治疗。然而 ，2015年11月在上海举行幽门螺旋菌京都共识研讨会上，国内学者对Hp阳性者除非有限制因素外都应该根除的问题并未达成共识(> 80%才属于达成共识)。[7] 有学者认为Hp是人体胃部的共生菌，不一定需要根除，因为根除后可能影响到胃部微生物的平衡，从前的认知是胃部的高酸性环境，是无菌区，但近年已经发现最少100种在胃部定殖的微生物。[6]

我国临床上并非所有幽门螺旋杆菌感染者都要进行治疗。但如果存在以下几种情况，无论是否有症状都需要治疗：既往或目前有胃溃疡或十二指肠溃疡；胃癌手术后；患有胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤；有胃癌家族史；萎缩性胃炎；有消化不良症状。45岁以上感染者，一般建议内镜检查后治疗。[8]

除了增加胃溃疡，胃癌风险等胃部有关病症外，幽门螺旋菌也可能跟胃部以外的疾病有关。2020年发表的一项荟萃分析，[9] 发现幽门螺旋菌感染需要跟自免疫系统疾病没有关联性，但当中含CagA蛋白的菌株跟自免疫系统疾病则有显著关系。

南京医科大学第一附属医院2020年发表的荟萃分析，[10]发现Hp感染跟儿童发育不良有很大关系，研究的结论是预防和尽早发现Hp对保证儿童的正常发育非常重要。国外研究也有类似发现，儿童发育不良，而且出现缺铁性贫血和腹泻现象，所以发育问题可能是跟Hp导致的营养吸收问题有关的。 [11] 华中科技大学同济医院2020年发表的系统性回顾也发现，儿童中耳炎跟Hp也有关联性，中耳炎患者在中耳和扁桃腺发现Hp，而清除Hp对治疗儿童中耳炎可能有帮助。[15] 也有荟萃分析，发现Hp感染跟不孕不育有较大关联性。[12]

其实不赞成根除幽门螺旋菌的论点有主要有3个，一是成本；二是Hp是胃部共生菌；三是抗生素使用对患者的其他健康影响。 治疗成本上，全国如果有50%是感染者，每人几百元的药费，这个天文数字大家自己可以算，但这是公共卫生管理者关心的问题，患者关心的是自己应否根除Hp，那就牵涉到另外两个考虑点。共生菌论点，我觉得有点牵强，只有在受控的情况下，而且不对身体健康造成影响才算得上友善的共生菌，Hp增加胃溃疡和胃癌等疾病风险，随时失控造成身体炎症，何来共生菌之说？ 考虑是否根除Hp，对于患者剩下最后一个问题，治疗过程使用的抗生素是否对健康造成更大影响？ 如果可以减少抗生素对身体健康造成的伤害，降低出现抗生素耐药性，甚至不用抗生素可以治疗或控制Hp的生长，是否就不需要对治疗Hp犹豫？ 这是下文的重点。

益生菌作为辅助治疗手段

益生菌对Hp的作用主要有两个，其一，益生菌通过增加肠道中的短链脂肪酸（SCFA）抑制Hp的脲酶(urease）,增加胃部的酸性，破坏Hp的细胞壁，阻碍Hp在胃部定殖等抑制幽门螺旋菌，而且益生菌可以抑制因为Hp感染后产生的炎症和通过减少副作用增加患者的依从性。[2] 其二，益生菌或益生菌代谢物可以阻挡Hp粘附胃部，让身体把游离Hp清除出体外。

3联加上益生菌可以更有效清除Hp。2016年的前瞻性研究，[16] 包括了167名患者，干预组连续7天抗生素和质子泵（阿莫西林, 克拉霉素，兰索拉唑,）加上益生菌（L. Rosell-52, L. Rosell-11, B. Rosell-1755 and S. boulardii），对照组只有抗生素，干预组93.3%成功清除Hp,而对照组只有81.8%，而干预组的副作用只有有17.7%受试者出现，对照组则有28.6%。研究的结论是添加益生菌可以更有效清除Hp而且副作用更少。

4联加上益生菌可以完全清除Hp。2014年泰国发表的研究，[17] 100名患者接受试验，当中36.7%对甲硝唑(metronidazole)有耐药性，1%对克拉霉素（clarithromycin）有耐药性，结果使用4联疗法添加益生菌（B. lactis, L. acidophilus and L. paracasei）的受试者，100%清除了Hp，而且出现副作用更少，但需要注意的是，铋对益生菌有抑制性，所以服用铋的时间跟益生菌应该错开。

广西医科大学第一附属医院2019年发表的荟萃分析，[2]包括了40个干预研究，一共8924名患者样本，发现添加了益生菌的抗生素疗法，副作用更少，使用益生菌超过2周时清除Hp比只使用3联或4联疗法更有效，而4联疗法加上益生菌是最有效的疗法，而益生菌中包括乳杆菌的多菌株组合是益生菌的最佳选择。我国在清除Hp的效果比国外更好。

2016年的研究分析了益生菌怎样增加抗生素疗法的效果，[18] 研究发现添加了益生菌的抗生素治疗，患者肠道菌群的改变较少，而且使用益生菌的患者，对抗生素有耐药性的细菌同样增长较慢。研究的结论是，添加益生菌减少抗生素治疗对肠道菌群造成的影响，这个效果抑制了对抗生素有耐药性的细菌的增生，加强了清除Hp的成功率。

益生菌可以压抑幽门螺旋菌的生长，显著减少因为Hp引致的胃炎，减少Hp在肠胃的定殖，长期使用益生菌可以减少受到幽门螺旋菌感染的风险。 [19]

单独使用益生菌清除Hp的效果

2018年意大利发表的一项荟萃分析，[20] 包括了11个临床研究，一共403名受试者，当中只有50名（14%）在单独使用益生菌治疗后得到完全清除Hp。研究的结论自然是益生菌作为单独治疗手段是无效的。 但其实关于“益生菌”的荟萃分析没有太大意义，因为不同益生菌的作用不一样，把不同菌株的临床研究做归纳并不会增加我们对个别益生菌是否有效有太大贡献，这种用“药”的对待方法研究益生菌，不知道什么时候才可以纠正过来。回到该研究，包括的11个临床研究中，10个是使用时间1天到10周，超过10周的临床研究只有一个，该临床研究连续12个月， 是11个临床研究中效果最好的，清除率为29.3%，而该临床研究使用的是含有L.gasseri 的芝士…. 在我看来这再一次证明不能以药的方法看待益生菌，益生菌需要时间在肠道发挥作用，服用数周益生菌效果并不会明显。

2020年的体外研究测试了多种益生菌，[21] 发现多种益生菌对抑制Hp有效，当中3种：干酪乳杆菌，副干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌，效果最好而且都可以完全在体外完全清除多种对抗生素有耐药性的Hp菌株。

至今治疗Hp的益生菌中，研究证据最多的是罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri) DSM17648株（专利名字Pylopass）。

2013年德国的先导性交叉临床研究，[22] 22名Hp患者接受试验，连续14天服用失活的DSM17648，之后13C测试发现Hp大幅减少，后续跟踪发现效果持续最少24周。

2014年的一项研究展示了DSM17648如何抑制以至清除Hp。Hp存活在胃粘膜，[23] 而胃粘膜不断分泌胃粘液，Hp一起到达胃腔（stomach lumen），而DSM17648跟Hp可以产生共凝集（co-aggregation），也就是粘附在Hp使得Hp难以定殖，不能定殖的Hp会被人体正常的胃和肠道蠕动清除排出。DSM17648对·Hp的粘附很有针对性，对其他大部分共生菌并不产生同样的粘附作用，因此对胃部和肠道菌群影响很少。

下图可以通过显微镜放大分别1800倍（左图）和11000倍(右图)的情况，研究人员为了我们这些外行上了色，红色为Hp，蓝色为DSM17648，我们可以清楚看到DSM17648粘附着Hp,使得Hp无法粘附胃壁细胞也就无法定殖。

该研究还对14名Hp感染者进行了14天对照组临床试验，13C测试发现DSM17648可以显著减少Hp数量。

延长治疗的日数又如何呢？ 2018年的临床研究，[24] 24名Hp患者接受28天的DSM17648治疗，结果发现65.2%的受试者的Hp减少了。

继续再延长治疗的日数的结果？ 2020年发表的对照组临床研究，[25] 103名9-17岁的Hp患者接受试验，使用DSM17648的受试者，50%在28天后完全清除了Hp，60%在56天后完全清除。对照组使用4联疗法的受试者，也只有69%完全清除。研究的结论是DSM17648跟4联疗法的效果相当，但副作用更少。

DSM17648治疗幽门螺旋菌的原理跟其他益生菌的作用不一样，上述研究使用的大多是失活的益生菌，也就是DSM17648的“尸体”就可以了，因为正如上文介绍，DSM17648可能是通过其细胞壁等的物质粘附Hp，所以并不需要生物活性。DSM17648是专利菌株，电商平台可以搜Pylopass。

其他饮食营养也对Hp有影响

史丹福大学在2015年发表的研究论文指出，[5] 饮食可能也影响Hp感染者是否出现胃溃疡和胃癌的概率。动物实验发现高盐饮食增加Hp的感染率，而高盐食物不但是引致胃溃疡的独立风险因素，也同时增加Hp感染者出现胃癌的风险。而叶酸则通过增加DNA甲基化，降低炎症和减少Hp感染者出现胃溃疡的风险。

蔓越莓汁 - 北京大学肿瘤医院2020年发表的双盲对照组临床研究，[26] 连续8周每天2次，每次250ml的高浓度蔓越莓汁，可以根除20%的Hp患者。 其实之前国内外关于蔓越莓汁治疗Hp的临床研究已经有好几个，2005年国内的研究已经发现连续90天每天2次，每次250ml的中等浓度蔓越莓汁（27%）可以根除14.3%的Hp患者的感染。[27] 智利的研究也发现，连续3周喝蔓越莓汁，可以清除16.9%的Hp感染,但清除效果并不持久，显示可能需要长期饮用蔓越莓汁才有效果。[28] 蔓越莓汁的作用主要通过它的多酚类物质原花青素（proanthocyanidins），在《甘露糖：尿路感染、自免疫系统疾病和癌症的治疗有帮助吗？》已经介绍过蔓越莓汁和原花青素的作用，原花青素并不能杀菌，而是阻碍细菌的粘附，让身体活动把不能粘附的细菌清除。蔓越莓本身是季节性水果，蔓越莓汁携带不方便，而蔓越莓提取物价格不便宜（而且提取物不一定有效），种种因素使得蔓越莓不是一个治疗Hp的最佳方法。

乳铁蛋白 - 复旦大学华东医院2009年发表的一项荟萃分析，[29] 包括了9个临床研究，发现乳铁蛋白（lactoferrin）可以有助清除Hp，跟抗生素一起可以降低治疗时的副作用。 2019年的临床研究，[30] 使用3联疗法，尽管检查发现高达40%的患者有抗生素耐药性，添加了乳铁蛋白后，清除率最高达到96%。牛乳铁蛋白具有杀菌的作用，体外和临床试验都发现乳铁蛋白在低剂量可以抑制Hp，高剂量可以杀灭Hp，配合抗生素使用可以增加根除Hp的成功率。

小檗碱 – 又称黄连素（berberin）。 广州中医大学在2018年发表的荟萃分析，[31]包括了13项临床研究，2048名受试者样本，发现小檗碱配合3联疗法，可以更有效根除Hp，也可以降低治疗的副作用。2017年第四军医大学发表的一项中大型开放标签临床试验，[32] 612名Hp患者接受试验，干预组连续14天试用3联加小檗碱治疗，对照组使用含铋剂4联疗法，结果发现两组受试者在清除Hp的效果上相当。

总结：

幽门螺旋菌感染人群过半，感染者是否必须根治，临床上没有达到共识，我的建议是：

1. 幽门螺旋菌不但增加胃溃疡和胃癌风险，也容易造成身体营养吸收障碍，影响儿童发育，而幽门螺旋菌也会降低胃酸的酸度，间接导致小肠细菌/真菌过度生长，所以放任幽门螺旋菌不管不是上策；

2. 非必须治疗或不愿意接受抗生素治疗的感染者，可以使用益生菌抑制Hp，甚至根除Hp。由于抗生素容易搞乱肠道菌群，后患无穷，所以如果能有更安全也可能有效的方法，就尽量不要以抗生素作首选。 虽然益生菌根除Hp的成功率可能没有4联疗法高，但益生菌在临床研究已经证明是安全的手段，既然是无害，就算不能清除，也可能可以压抑Hp的生长，减少胃溃疡和胃癌的风险；

3. 必须接受3联或4联治疗的患者，应该同时使用益生菌，减少治疗期间的副作用，同时有可能增加根治成功率，减少耐药性的出现，同时降低日后出现抗生素搞乱肠道菌群的后遗症的风险；

4. 单独使用益生菌，DSM17648可能是最有效的益生菌菌株。而作为辅助治疗，配合4联疗法，则多种双歧杆菌，乳杆菌和布拉氏酵母都可能有帮助；

5. 蔓越莓汁、乳铁蛋白和小檗碱等，单打独斗可能对治疗Hp效果有限，但配合抗生素或益生菌，可以有不错的辅助治疗效果。