自闭症相关研究进展一览

本期为大家带来的是有关自闭症的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1。 Nature：儿童观看妈妈脸部和的方式受到严格的遗传控制，有助深入理解自闭症病因

doi：10.1038/nature22999

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和埃默里大学的研究人员发现遗传因素在儿童如何观看世界和他们是否偏好注视人们的眼睛和脸部或者物体中发挥着重要的作用。这一发现为理解自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder， ASD）的病因添加新的细节。这些结果表明当儿童寻找他们所在环境的视觉信息时，他们的眼睛的即时运动在自闭症中是异常的，而且在所有儿童中都处于严格的遗传控制之中。相关研究结果于2017年7月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Infant viewing of social scenes is under genetic control and is atypical in autism"。论文通信作者为华盛顿大学精神病科和儿科教授John N。 Constantino博士、埃默里大学医学院马库斯自闭症中心自闭症研究主任Warren R。 Jones博士。

Constantino说，"鉴于我们知道社会视觉定向严重受到遗传因素的影响，我们利用一种新的方法追踪遗传因素对早期的社会性发展的直接影响，和设计干预措施来确保具有自闭症风险的儿童获得他们正常生长和发育所需的社会环境投入。这些新的发现展示了基因能够改变儿童生活经历的一种特定机制。比如，对同一个房间中的两名儿童而言，如果其中的一名儿童具有关注物体的遗传倾向，而另一名儿童喜欢观看人的脸部，那么他们能够具有完全不同的社会经历，而且当大脑在童年时代早期发育时，这些差异重地出现。"

这些研究人员利用埃默里大学开发的眼睛追踪技术研究了338名年龄在18～24个月的儿童，这种技术能够追踪当这些儿童观看人们对话和互动的视频时，他们对脸部、眼睛或物体的视觉定位。 这些儿童是密苏里家庭登记（Missouri Family Registry）的一部分，密苏里家庭登记是由华盛顿大学医学院维护的一种双胞胎数据库。这些儿童包括41对同卵双胞胎（同卵双胞胎的DNA是100%相同的）和42对异卵双胞胎（异卵双胞胎的DNA是仅大约50%相同的）。此外，这些研究人员研究了84名没有亲缘关系的儿童和88名经诊断患上自闭症谱系障碍的儿童。

Constantino与埃默里大学医学院研究员的Jones和Ami Klin博士一道评估了这些眼睛追踪数据。在每对双胞胎儿童中，其中的一名儿童在另一名儿童不存在时独立地在不同的时间里接受测试。

一名同卵双胞胎儿童观看另一个人的眼睛或脸部的数量几乎与他或她的孪生兄弟姐妹完全匹配。但是在异卵双胞胎儿童中，一名双胞胎儿童的眼睛运动仅解释了他或她的孪生兄弟姐妹的眼睛运动变化的10%不到。同卵双胞胎儿童也更可能将他们的眼睛在相同的时刻和相同的方向移向相同的位置和相同的物体，而且在不到17毫秒的时间内再现着彼此的行为。

Constantino说，"对同卵双胞胎儿童而言，在时间和注视方向变化上的即时匹配是令人吃惊的，这提示着存在非常准确的遗传控制水平。我们花了多年的时间研究了家庭中的自闭症遗传易感性传递。如今看来，通过追踪儿童的眼睛运动，我们能够鉴定出与自闭症遗传风险相关联的一个关键的遗传因素，并且这个遗传因素在我们能够在临床上确诊自闭症很早之前就存在着。"

当这些儿童成长时，这些影响持续存在。当这些双胞胎儿童在大约一年之后再次接受测试时，这些研究人员也发现了同样的现象：同卵双胞胎儿童在他们观看的方向上几乎完全匹配，但是异卵双胞胎儿童要比他们初次评估时变得更加不同。

自闭症谱系障碍是一种影响终生的疾病。在美国，儿童的发病率大约是1/68。已知它是由遗传因素导致的，埃默里大学的早期研究已证实对人的眼睛关注逐渐减少（从2到6个月大时开始）的婴儿具有较高的自闭症风险。与此同时，Constantino和其他人研究了自闭症特征性的细微行为和症状如何在与自闭症患者的近亲属中聚集，并且以此作为一种鉴定出在家庭中存在的促进自闭症风险产生的遗传易性的方法。

美国国家精神卫生研究院自闭症谱系障碍研究项目主任Lisa Gilotty博士（未参与此项研究）说，"类似于这项新研究的研究在我们理解自闭症谱系障碍上取得新的突破：鉴定自闭症行为症状和遗传因素之间的直接关联性是开发新疗法上的一个关键步骤。"

这些新的疗法可能包括采取干预措施以便激励非常年轻的儿童将他们的注意力更多地集中在脸部和较少地集中在物体上。

Jones说，"观察婴儿如何分配视觉注意力代表着有新的机会来评估特异性地靶向社会性分离（social disengagement）的早期干预措施的影响，从而作为一种阻止与自闭症相关的最具挑战性障碍的方法。这些干预措施可能适合于表现出早期风险迹象的婴儿或出生在存在患有自闭症的近亲属的家庭中的那些婴儿。此外，了解为何一些倾向于不看眼睛和面部的婴儿不会产生社会功能缺陷是另一个优先考虑的重点。"

较小比例的倾向于避免观看眼睛和面部的健康儿童可能让研究人员认识如何成功地弥补这种倾向性，并且有助开发具有更高影响的干预措施，这些干预措施将可能给具有自闭症遗传易感性的婴儿带来最好的治疗结果。

2。 J Neuroinflamm：自闭症的早期诊断方法

DOI： 10.1186/s12974-017-0888-4

根据来自西南医学中心的Peter O'Donnell Jr。 脑科学研究所的一项研究，通过对血液中的一系列蛋白质进行检测，能够达到对自闭症（autism spectrum disorder，ASD）进行早期诊断的目的。

研究结果显示，此前发现的两类与ASD有相关性的蛋白质能够帮助科学家们对75%的自闭症儿童进行准确的早期诊断，当将这两类蛋白质结合起来一起检测的时候，准确率将上升到82%。

相关结果发表在最近一期的《Journal of Neuroinflammation》杂志上。包括上述研究在内，最近有多项研究显著地提高了自闭症儿童的早期诊断效果，希望能够代替现有了行为学症状诊断方法。

该领域目前的研究进展能够帮助医生们对自闭症患者进行更早阶段的干预。来自西南医学中心的心理学教授Dwight German称："自闭症是一类异质性很强的疾病类型，如果我们能够对哪怕一小部分自闭症患者进行准确地诊断，那么将十分有利于早期诊断的改革，而且也有利于针对性疗法的进步"。German教授最新的相关研究于去年发表在《Scientific Reports》杂志上。

自闭症影响了1/68美国儿童，神经发育的紊乱体现在社交障碍以及等方面。大部分自闭症儿童在到了4岁左右的时候才得到准确的诊断，而此时患者的社交障碍已经体现得十分明显。然而，最新的这一研究为更早期的诊断提供了希望，或许未来自闭症儿童能够在一岁左右的时候就被准确诊断，进而得到及时的干预治疗。

3。 JCPP：家长的理解与互动有助于降低儿童患自闭症的风险

DOI： 10.1111/jcpp.12728

最近发表在 《Journal of Child Psychology and Psychiatry》杂志上的一篇文章称，利用录像向患有自闭症的儿童的家长们提供治疗的反馈意见，将会有效地降低自闭症的症状的严重性。

此前研究已经找到了自闭症的早期症状标志，例如社交兴趣下降，注意力难以集中等等。来自曼彻斯特大学的Jonathan Green教授与其合作者们则旨在找到降低这些早期症状的方法，并进一步降低这些孩子们将来患有自闭症相关症状的风险。

研究者们共招募了54组家庭参与这一研究，其中28组被随机地分配接受录像回访。这一回访的目的是让患病儿童的家长尽早地认识到孩子的交流障碍，并想办法为提高孩子们的注意力，交流能力，语言学习能力等做出努力。这些接受录像回访的家庭共接受了长达5个月的干预性治疗，从孩子出生5个月到14个月。之后，作者分别在孩子出生15个月，27个月以及39个月进行了诊断。

这项研究结果显示，相比对照组，接受了录像回访的家庭中的孩子自闭症状有了明显地改善，而这一改善现象持续了整个治疗周期；此外，接受了录像回访的家庭中亲子互动的融洽程度也有了明显的改善。

尽管这一结果十分令人满意，但研究者们还是认为由于研究样本的局限性，这一结果并不十分确定。要想得到十分肯定的结论，还需要更大样本量的研究，并且对长期的自闭症状的改善情况做详细的调查。

该研究的首席作者，Jonathan Green教授称："这项研究的创新性在于我们找到了进行干预疗法的最佳时期。此前我们已经知道，这种类型的干预疗法在儿童成长的后期会起到长期的效果，而我们的研究则表明在儿童出生一年之内进行干预会起到更加显著的效果。这一结果为进一步的更大规模的临床试验提供了扎实的试验基础"。

4。 通过分析眼球转动方式能够诊断儿童早期自闭症

最近，两家研究组织分别用相似的方法找到能够快速，简便且廉价地诊断儿童是否患有"自闭症"的手段--利用摄像头与配套软件分析眼球的转动特征。这一新型的技术能够最终促进"自闭症"诊断治疗的革命性发展。

直到如今，鉴定儿童是否患有自闭症（autism spectrum disorder，ASD）可以根据父母亲的报告，临床观察以及对儿童本人的访谈来作出判断。如果该新型的技术是可靠的，那么将会提供另一种主观性较弱，同时在早期发病阶段能够有效监测到病症的技术。

首先，来自克利夫兰临床中心的研究者们能够通过该新型技术对3-8岁的儿童进行诊断，准确率高达80%。该测试分析了这些孩子们在盯着一系列图像与视频看的时候在社会性的事物与非社会性的事物上分别花费的时间。"由于缺少客观的方法，对早期自闭症儿童进行诊断困难重重……我们的研究表明眼部转动方式能够有效提高诊断的准确率，从而使儿童能够得到早期治疗"。

同时，来自Vermont大学的研究者们发现患有自闭症的儿童在与别人交流时谈到比较情绪化的话题时，眼睛会盯着对方的嘴巴。"我们很惊讶此前没有人尝试过这个方法"，研究者之一Tiffany Hutchins说道："此前我们只找到两次相关的研究（即观察人们的眼球转动方式），然而它们都与自闭症的诊断关"。

Hutchins认为对于自闭症患者来说，进行交谈时很困难的是：她认为谈论情绪化的问题会使得大脑处于高速运转的状态，同时会占用大量的工作记忆空间，这会导致儿童们寻找更为直接的信息来源，即嘴部的变化。

来自两所研究机构的结果样本量较少（每一组仅有50名儿童），他们希望未来能够在更大的样本空间中进行验证，并最终适用于临床。

两篇研究分别发表在《american academy of child and adolescent psychiatry》与《autism spectrum disorders》杂志上。

5。 Cell：自闭症发病相关的特殊分子或可调节神经元之间的连接

doi：10.1016/j.cell.2015.11.034

近日，来自杜克大学的研究人员在Cell杂志上刊登了最新的研究成果，他们揭示了三种蛋白如何相互协作来同发育中的大脑的特殊区域相互连接，而这部分大脑区域主要负责处理感觉信息，相关研究或为深入理解大脑障碍，比如自闭症、症、等疾病提供了新的见解，此前研究中他们发现这三种蛋白同这些疾病直接相关。

研究者Cagla Eroglu教授说道，我们或许找到了一种关键的发育过程，而该过程在多种疾病，比如自闭症中或许是处于缺失状态，这项研究我们重点对一种特殊神经元进行研究，该神经元可以将大脑丘脑中的信息传递到大脑皮层中，丘脑主要负责感觉信息的处理，而大脑皮层则对记忆、注意力和意识都非常重要；2014年研究者就发现一种名为hevin的蛋白，其可以通过星形细胞产生，来帮助形成小鼠机体中丘脑和大脑皮层间的神经连接，但研究者并不清楚具体机制是什么。

研究者对两种名为neurexins和neuroligins的蛋白进行研究，前者蛋白在神经元的信息传递位点存在，而后者在位于神经接收端，这些蛋白都被认为可以排列新型的神经连接以便其可以在神经突触中可以传递信号。Eroglu表示，这是neurexins和neuroligins蛋白间的有趣的代码，其可以帮助确定是否他们会在彼此间形成连接；随后研究者指出，hevin蛋白或许会引发来自丘脑神经元中的neurexins-1α和来自大脑皮层中的neuroligin-1B将丘脑中的神经元同大脑皮层中的神经元之间进行连线。

缺失neurexins-1α或neuroligin-1的小鼠或许并不会形成丘脑-大脑皮层之间的连接，而在这些小鼠机体中，来自大脑皮层中附近神经元的突触则就会接管，此前研究中研究者发现，neurexins-1α或neuroligin-1或许对都不会形成丘脑-大脑皮层之间的连线，而研究者指出，hevin蛋白在发育神经元的连接中或会被信息所修饰。

同马里兰大学的研究者进行研究后，研究人员发现，缺失hevin的小鼠或许不能增强丘脑-大脑皮层之间的连接从而对幼年小鼠机体的视觉经历的改变产生反应，而向小鼠机体的星形细胞供给hevin蛋白就会这些问题。星形细胞分泌的hevin蛋白对于引导突触形成非常关键，下一步研究人员将进行更为深入的研究来解释和自闭症相关的特殊遗传突变如何影响hevin在neurexin和neuroligin蛋白之间建立连接，而研究者同时也希望深入揭示hevin蛋白如何调节大脑中其它回路的发育。

6。 最新研究或帮助揭示自闭症和阿尔兹海默氏症等疾病的发病机制

近日，来自德州大学的研究人员通过研究绘制了机体中硫氧化酶类的催化过程，这对于理解自闭症、阿尔兹海默氏症及唐氏综合症患者机体的化学平衡提供了一定的帮助；研究人员指出，目前我们并不清楚硫氧化酶的工作机制，以及为何阿尔兹海默氏症等病人机体中会存在异常的硫氧化酶代谢，我们的工作就是对硫氧化过程进行逆向工程操作，绘制半胱氨酸双加氧酶在哺乳动物和细菌中的化学机制图谱，从而为开发有效疗法或药物来治疗相关疾病提供新的思路。

深入理解细菌细胞中硫氧化酶的不同行为或可通过一种新型的方式在不影响患者的情况下干扰细菌的代谢，从而来破坏细菌结构；这项研究工作是一项由NIH提供$333，810、为期三年的研究计划，研究者Khaledi说道，在当前研究中我们利用快速混合、冷冻淬灭技术来在毫秒间隔之间扩增并且分析相关的化学反应，随后研究者对比了其在哺乳动物和细菌的代谢过程中的差别。

研究者在NIH的资助下进行研究，旨在研究哪种半胱氨酸双加氧酶可以产生高毒性的副作用比如活性氧，而这些毒性效应和大量人类年龄相关的疾病直接相关，比如癌症、中风、关节炎、心脏病、帕金森疾病等。此前研究中研究人员揭示了酶类活性部位环境外的突变如何对活性氧的产生带来深远的影响，当时研究者重点对酶类的内配位层结构的活性位点进行了研究，该区域是金属分子附着的位置。

最后研究者指出，本文研究对于理解生物化学传统范围之外的基本生命过程，进而利用新型生物物理学等技术调查酶类的功能和调节机制提供了新的线索，也为深入剖析自闭症、阿尔兹海默氏症等神经变性疾病的发病机制带来了一定希望。

7。 华人科学家PNAS发文 找到治疗自闭症的新靶点

近日，来自美国宾州州立大学的科学家们发现一个新的药物靶向目标或可帮助严重自闭症病人修复神经元细胞的功能缺陷。该研究由华人科学家Gong Chen领导，为自闭症治疗提供了新的方法。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

Dr。 Chen表示："这项研究最令人兴奋的就是我们直接用Rett Syndrome病人的神经元细胞建立了与临床相关的疾病模型，能够对该病的发病机制进行深入剖析。我们在这项研究中发现的新药物靶点可能对于Rett Syndrome的临床治疗有非常直接的启示，可能也会对其它类型的自闭症治疗有所提示。" Rett Syndrome是一种严重的自闭症谱系障碍。

在这项研究中，研究人员将Rett Syndrome病人皮肤细胞中获得的干细胞诱导分化为神经元细胞用于实验室研究。这些神经元细胞在一个叫做MECP2的基因上存在突变，有研究表明该基因发生的突变是许多Rett Syndrome病人发病的主要原因。研究人员还发现这些神经元细胞中缺少一个重要分子--KCC2，而该分子是MECP2的一个下游靶基因的表达产物，对于神经元发挥正常功能和脑部的正常发育具有重要作用。

Dr。 Chen指出，KCC2能够在脑部早期发育的关键时间调节GABA神经递质的功能，他们将KCC2重新导入Rett病人来源的神经元细胞中，结果发现GABA神经递质的功能回归正常。因此研究人员认为在Rett Syndrome病人体内增加KCC2表达，重建KCC2的功能可能是治疗Rett Syndrome的一个新方法。

研究人员还发现用IGF1处理患病神经元细胞能够增加KCC2的表达水平，恢复GABA神经递质的功能。已经有研究表明IGF1能够改善Rett Syndrome小鼠的症状，目前正在对Rett Syndrome病人进行2期临床验证。

这项研究发现IGF1能够恢复Rett疾病神经元的KCC2水平，不仅为IGF1的作用机制提供了一种可能解释，还表明找到更多作用于KCC2的小分子将会为Rett Syndrome以及其他自闭症治疗提供新希望。