世界肝炎日 解读近年来肝炎重磅级研究进展

随着现代生活习惯的不断变化，人们的作息饮食越来越不规律，日渐成为威胁人类健康的又一杀手。2017年7月28日是世界肝炎日，本届肝炎日的主题是“爱肝护肝、享受健康”；本文中小编整理了近年来跟肝炎相关的重磅级研究，分享给大家，与你们一起学习！

【1】Nat Microbiol：重磅！科学家有望开发出彻底治愈的新疗法

DOI：10.1038/nmicrobiol.2017.98

日前，一项发表在国际杂志Nature Microbiology上的研究报告中，来自约克大学等机构的研究人员通过研究阐明了乙肝病毒的工作机制，或为后期研究人员开发治疗乙肝的新型疗法提供新的希望。

如今乙肝是引发全球人群出现的主要原因，文章中，研究人员从乙肝病毒的遗传物质中鉴别出了特殊的“汇编代码（assembly code）”，这种代码能够帮助病毒产生防护罩，从而为产生更多性的病毒颗粒提供基础；研究者指出，RNA所产生的信号能够帮助病毒蛋白克服“工程学的问题”，从而帮助组装病毒蛋白使其成为特殊的几何学模式。Reidun Twarock教授说道，这有点像自行车上的链条，如果我们法将链条装在链齿上，其就会变得混乱而失去功能，一旦能够进行正确组装，链条结构就会将脚踏板同车轮连接起来，从而更好地发挥作用。

如今研究人员在乙肝病毒的RNA信号和病毒蛋白中也发现了相同的过程，病毒蛋白能够被这些信号所吸引，随后促进病毒蛋白组装成为精确的分子机器，进而促进病毒产生遗传物质拷贝，并且增强病毒的感染力。乙肝病毒能够通过血液和体液传播，目前全球超过20亿人都感染过该病毒，而且如今依然有3.5亿乙肝病毒携带者。

【2】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反击宿主自我防御！

doi：10.1038/nature17170

乙型肝炎病毒（HBV）的传染性比HIV高100倍。HBV主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性HBV感染能够导致诸如和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（WHO）的统计，在全世界，影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗HBV，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御HBV感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对HBV的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

【3】Immunity：科学家发现乙肝病毒免疫新机制

doi：10.1016/j.immuni.2014.12.016

乙型肝炎是中国人群中高发的一类传染型疾病，乙肝会导致肝功能障碍，肝硬化以及肝癌的发生。引起乙肝的是一种B型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）。

宿主对外援病原体的入侵具有一系列的抵抗机制。对于病毒来说，其携带的DNA或RNA分子能够被细胞内部的各类感受器分子识别（如病毒5' 磷酸化或双链RNA可以被RIG-I （retinoic acid-inducible gene-I）分子识别），通过下游一系列的信号传递机制，产生大量I型及III型干扰素，起到杀伤病毒的作用。然而，目前对于HBV的免疫机制研究还不是很清楚。之前的研究发现：对于HBV的感染，宿主产生的I型干扰素远不如HCV（丙型肝炎病毒）的感染。最近，日本北海道大学遗传医学研究所的Akinori Takaoka课题组在《immunity》杂志发表了他们对于宿主抵抗HBV感染机制的最近研究成果。

首先他们向人肝细胞系中转染HBV基因组，并对随后细胞各类干扰素的表达情况做了检测。结果显示：干细胞产生极少的I型干扰素，但能够产生明显的III型干扰素（IFN-λ）。另外，干扰素的产生受到病毒制的影响：通过药物处理人为地将病毒复制能力抑制住将不会看到INF-λ的产生。

【4】Science：重大突破！构建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，为开发疫苗铺平道路

doi：10.1126/science.aal1962 doi：10.1126/science.aao0184

俗话说，一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒（HCV）感染导致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者，这种疾病如果不加以治疗的话，就可能导致肝硬化和肝癌。

原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象，而且80%以上的患者未被诊断出。因此，尽管一种有效的治愈方法确实存在，但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。

几十年来，美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗；事实上，他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法，这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。

【5】PNAS：为何难以开发有效的丙肝疫苗？科学家揭示重要原因

doi：10.1073/pnas.1609780113

几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自TSRI的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。

科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制，许多候选HCV疫苗的开发都借助这种病毒蛋白，希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现，这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性，这样就为免疫系统呈现了多种形状，导致形成许多不同的抗体，大多数抗体都无法阻断病毒感染。

研究人员表示，由于这种灵活性的存在，使用这种蛋白制备疫苗可能不是最好的方式。

相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

HCV感染是一种全球性流行病，据估计全世界有1.3亿到1.5亿人受到HCV影响，每年有大约70万人死于HCV引起的包括在内的肝脏疾病。

【6】Cancer Cell：揭示触发非酒精性脂肪性肝炎和肝癌产生机制

doi：10.1016/j.ccell.2016.05.020

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）是一种严重的肝脏疾病，先于肝细胞癌（HCC）出现，而且当前是无法医治的。

在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员证实一种促炎分子IL-17A是这种疾病产生的一种关键性因子，并且指出阻断IL-17A或利用地高辛（digoxin， 一种抗心律失常试剂）等药物抑制分泌IL-17A的细胞可能能够用于阻止容易患上HCC的病人所患的NASH。

HCC是最为侵袭性的肝脏肿瘤，而且也是癌症相关死亡的主要病因。几种风险因素与这种癌症和它的早期阶段相关联，这种致癌过程背后的分子机制一直是未知的。

非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）以过度的脂质堆积为特征，在肥胖人、病毒感染的病人或糖尿病患者之间广泛流行，而且它是HCC产生的一种重要的风险因素。然而，并不是所有的肥胖人都发展为最为严重的NAFLD，即NASH，其中NASH具有一种炎性因素。

【7】Science：揭示甲肝病毒导致肝损伤机制

doi：10.1126/science.aaf8325

肝炎研究人员长期认为被机体派来攻击肝脏中遭受病毒感染的细胞的免疫细胞导致与甲肝病毒（HAV）和其他肝炎病毒相关联的急性肝损伤。但是，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现是遭受HAV感染的细胞作出的立即的内在的抗病毒反应导致肝脏炎症。相关研究结果于2016年9月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“MAVS-dependent host species range and pathogenicity of human hepatitis A virus”。

论文通信作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院医学教授Stanley Lemon博士说，“这种病毒引发被感染的细胞产生抗病毒反应，从而激活一种预先编程的细胞死亡通路。事实上，这种细胞自杀通过牺牲它自己和这种病毒来努力拯救宿主。这会导致肝脏内产生被我们识别为肝炎的炎症。”

甲肝病毒（HAV）是一种通过疫苗可预防的传染性肝炎病毒。HAV遍布全世界，通过摄入遭受被感染者排出的粪便污染的食物和水而进行传播。

【8】Gene Therapy：我国科学家利用CRISPR破坏乙肝病毒

doi：10.1038/gt.2015.2

来自军事医学科学院放射与辐射医学院研究所、第四军医大学西京医院、日本京都大学和华中农业大学兽医学院等处的研究人员，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》发表一项最新研究成果，题为“Harnessing the clustered regularly interspaced short palindromic repeat （CRISPR）/CRISPR-associated Cas9 system to disrupt the hepatitis B virus”。 在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV抗原（HBsAg）编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和活体动物体内的效果。结果表明，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV复制和表达，可能是HBV感染一种新的治疗策略。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。目前，对乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗方法还是有限的。

【9】Gut：治疗丙肝新方法

doi：10.1136/gut.2005.076646

一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。

丙肝病毒感染者通常发展成急性丙型肝炎， 感染者通过自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期诊断比较罕见，该病通常可能被忽视直到病人已经出现了一些严重的肝损伤。 Sofosbuvir 和ledipasvir是一个可能治疗慢性丙肝患者的方案。在12周的治疗过程中持续病毒学应答（SVR）超过95%。

“鉴于治疗期间sofosbuvir和ledipasvir药物的高成本和相关副作用的原因， 对于急性丙型肝炎患者来说我们着手评估是否缩短治疗时间可能是一个有效的选择。”德国汉诺威医学院Katja Deterding说，“我们的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的联合治疗很安全， 患有严重肝脏疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治疗时间似乎并不妨碍药物功效。”Heiner Wedemeyer教授说。

【10】NEJM：抗病毒药物组合性疗法后或可有效治疗肝病晚期的丙肝患者

doi：10.1056/NEJMoa1512614

近日，一项来自以色列贝司医学中心等处研究人员进行了一项多中心的临床试验，结果表明，抗病毒药物的组合可以帮助消除90%以上肝病晚期患者机体中的丙肝病毒感染，这项名为ASTRAL-4的临床试验研究结果刊登于国际杂志NEJM上。

文章中研究者Michael Curry指出，本文研究中超过一半的患者都在此前治疗丙肝的疗法中失败了，而本文试验中研究者将抗病毒药物索非布韦（Sofosbuvir）和Velpatasvir相结合，同时添加或不添加药物利巴韦林进行为期12周或24周的治疗，结果发现抗病毒药物的组合性疗法可以成功治疗83%至94%的丙肝患者。

目前丙肝病毒（HCV）在全球大约感染了1.3亿至1.5亿人，而且丙肝病毒感染是引发肝脏衰竭及肝硬化的主要原因，肝硬化的发生即是以疤痕组织来代替肝脏健康组织，最终抑制肝脏发挥正常的代谢功能，本文研究中研究者对来自美国47个地方的267名因感染病毒病毒引发肝脏衰竭的患者进行了随机的3期临床研究。