非小细胞肺癌个体化治疗：困境与希望

　　北京大学临床肿瘤学院 王志杰 王洁

王洁 教授

    无论在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上抑或是在刚刚结束的世界大会上，个体化治疗的战歌已经唱响并深入人心，基于病理组织学类型选择化疗方案不再是梦想，根据表皮生长因子受体（EGFR）突变状态决定一线靶向治疗已成光辉的现实。在个体化治疗的征途中，大有“两岸猿声啼不尽，轻舟已过万重山”之豪情壮志。然而冷静思之，我们目前对个体化的了解仅为冰山一角，重重障碍限制了患者疗效和生存的提高，实现真正的个体化治疗尚任重而道远。
根据病理组织学类型选择治疗方案：
新的瓶颈？
    如果说小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是21世纪分子靶向治疗研究中最为活跃的药物，那么培美曲塞就是具有六十多年历史的化疗平台中最具潜力的药物，其所涉及的3项研究，无论一线的JMDB研究（培美曲塞/顺铂 vs. 吉西他滨/顺铂）、二线的JMEI研究（培美曲塞 vs. 多西他赛）或维持治疗JMEN研究（培美曲塞 vs. 最佳支持治疗），均表明，培美曲塞在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效优于以往的研究结果。
    今年世界肺癌大会上，Soagliotti等对上述3项Ⅲ期随机临床研究的Meta分析亦显示，培美曲塞对非鳞NSCLC患者的优势贯穿于各线治疗，且结果具有一致性、可重复性。
    然而，纵观这3组研究，虽然培美曲塞提高了非鳞NSCLC一、二线治疗的中位生存期（分别为11.0个月vs. 10.1个月，9.3个月vs. 8.0个月），但仍然徘徊于1年左右，维持治疗研究中培美曲塞组中位生存期虽延长幅度较大（5个月），但是与之相对应的是安慰剂对照组而非延迟的培美曲塞治疗组，这是迄今几项维持治疗研究（包括SATURN试验）挥之不去的阴影。
    如果根据JMDB研究选择吉西他滨+顺铂作为一线治疗，无进展生存期为5.1个月，待失败后的二线治疗选择JMEI研究中的培美曲塞，中位生存期为9.3个月，二者相加为14.4个月，接近于JMEN研究中培美曲塞维持治疗的总生存期15.5个月。
    因此，尽管以培美曲塞为契机，发现不同病理组织学类型对治疗方案的选择性是近年来非小细胞肺癌治疗中的一大进展，但若仅限于此，我们又将陷入新的治疗瓶颈。
    故根据胸苷合成酶（TS）、RRM1、ERCC1等的表达状态选择具体化疗方案或许才是真正突破化疗瓶颈的希望所在。我们期待着更有效的药物靶基因的出现，期待根据上述分子标志严格分层的前瞻性多中心随机临床研究结果，亦期待TS等药物靶基因检测技术的标准化和常规化检测平台的建立。
一线TKI治疗失败后的后续治疗：欲说还休？
    IPASS研究已经当之无愧地成为NSCLC个体化靶向治疗的里程碑，自此，任何对患者不加选择的临床试验均将遭遇红灯。然而，对EGFR突变的患者，TKI治疗失败后最佳的治疗选择是什么？含铂联合方案？单药二线化疗？化疗联合靶向治疗？我们又陷入了新的困境中。
    如果IPASS研究在后续治疗中两组方案（吉非替尼与含铂方案）进行交替，或许结果更有价值。目前我们拭目以待Rossel负责的Ⅲ期临床试验（SLCG研究）结果，该研究对EGFR突变患者随机分组至厄洛替尼或含铂方案化疗，二者失败后再交换治疗方案。
    其结果至少能回答两个问题：（1）对EGFR突变者，TKI→化疗或化疗→TKI，哪种治疗模式更佳？（2）TKI治疗失败后，哪种含铂方案将获取更好的疗效？同时我们亦期待EGFR突变患者TKI治疗失败后接受化疗+抗肿瘤血管药物或西妥昔单抗的临床研究结果。
TKI之外的靶向药物：“靶而非靶”？
    近年来，靶向药物的开发可谓络绎不绝，但除了小分子TKI，其他大部分药物如贝伐单抗、西妥昔单抗的靶点仅为理论意义上的靶点，如果不能找到这些靶部位基因变异与药物疗效的关系，有效筛选合适的治疗人群，而仅凭临床病理特点或治疗反应（如非、皮疹、高血压等的出现）去选择治疗方案，靶向治疗将难以走出“靶而非靶”的尴尬境地，这也是目前大部分靶向药物疗效不佳和难以“个体化”用药的原因之一。
联合检测与多靶点治疗：受限于技术？
    细胞内的各条信号传导通路组成错综复杂的信号网络，阻断其中一条途径势必会引起其他通路反馈性激活或抑制，因此单一靶点的阻断是不够的。
    近年来涌现了一些多靶点药物以及针对不同靶点的联合治疗方法，但疗效似乎并未出现质的飞跃，这就需要在治疗前进行各靶点的敏感性检测，从而选择更合适的治疗人群，但是目前临床上在给药前往往局限于单一位点的敏感性检测，使得人群筛选出现偏差，而难以达到预期疗效。高通量技术如基因芯片、蛋白质芯片和组织芯片对于多靶点检测存有优势，但价格昂贵，目前难以在临床推广。
外周血检测：组织标本的替代或陷阱？
    目前组织标本仍然是获取肿瘤相关信息的主要来源，但是对于发病即为晚期的患者来说，组织标本往往是经穿刺获得，组织量少，所反映的信息量也较少，即使在前瞻性研究中，最终能利用组织标本进行有效检测的几率亦仅为30%~40%（如IPASS研究、FLEX研究等）。
    另外，肿瘤的生物学特性在经过一系列治疗后可能已经发生改变，因此只有每次治疗前实时获得的肿瘤信息才能较准确的反映肿瘤细胞特性，而实时获取组织标本难上加难。如何找到组织标本的替代者进行检测成为研究的热点。
    近年陆续有文献报道，血清或血浆中检测EGFR突变可以预测疗效，北京大学临床肿瘤学院中心对230例晚期NSCLC患者的配对组织和血浆中EGFR突变的检测结果进行了分析，一致性接近78%，这是迄今为止样本量最大的一组报道（文章发表于美国《临床肿瘤学杂志》）。提示外周血检测具有可行性。
    2008年发表于《新英格兰医学杂志》上的研究分析了12例晚期NSCLC患者的外周血循环肿瘤细胞和血浆标本，结果显示，二者EGFR突变率分别为92%和33%，提示循环肿瘤细胞可能是更好的组织替代标本。
    今年世界肺癌大会来自西班牙的一组研究结果显示，外周血和组织中EGFR突变的一致性为66%，低于我们的报道，但血中EGFR突变与TKI治疗的至疾病进展时间（TTP）显著相关。
    目前外周血检测到底能否成为组织标本的替代尚不明确，其检测存在以下问题：（1）与组织EGFR变异（包括突变、扩增、表达等）检测的一致性报道不一，介于60%~90%，尚待多中心、大样本、前瞻性研究进一步证实；（2）多种EGFR变异检测方法的敏感性、特异性迥异，使各组研究结论不尽相同，对其可信度打了一定的折扣，因此外周血EGFR变异的检测方法的优化及标化迫在眉睫；（3）肿瘤细胞或游离DNA释放入血，是否能够代表原发灶中肿瘤的生物学行为而对其进行实时监测，尚有待深入研究。

结语
    毋庸置疑，肺癌个体化治疗的大门已经开启, 随着人类对自身了解的深入, 肺癌乃至所有癌症的个体化治疗正离我们越来越近。在循证医学提供证据的基础上，基于蛋白质组学和基因组学的发现所施行的个体化治疗将会给癌症治疗领域带来一场更为深刻的革命。
    应该说前途是光明的，但道路又是曲折的，目前我们对于个体化治疗的认识可能只是“冰山一角”，尚需要医学工作者不断地去探索和发现，唯此才能冲破当前的困境，迈入个体化治疗更美好的明天。

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