小细胞肺癌

 

　　小细胞肺癌是肺癌的基本类型之一，属于未分化癌，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和复合燕麦细胞型。三分之一的肺癌患者属于这种类型。小细胞肺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，生物学行为恶劣，预后凶险。以同样播散范围比较，小细胞肺癌较其他类型肺癌诊断前的症状期短，确诊后的生存期亦短。如不治疗，小细胞肺癌患者自诊断起的中位生存期不足三个月，二年生存率小于1%。发病年龄较轻，多见于男性，多数病人有吸烟史。一般起源于较大支气管，大多为中央型肺癌。小细胞癌分化程度低，生长快，较早出现淋巴道转移和侵入血管经血道广泛转移到身体远处器官组织，因此在各类肺癌中，小细胞癌的预后最差。小细胞癌对放射治疗及／或抗癌药物治疗敏感度高。 治疗上一般不主张手术，以全身化疗及放疗为主，该类型肺癌恶性程度较高，预后较差。患者有发热、咳嗽都是肺癌常见的症状，出现头痛要警惕脑转移，强烈建议行颅脑CT检查。

分类

　　小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。

　　局限期：病变局限于同侧半胸廓，并且能够安全被一个放射也所包绕。如果没有淋巴结转移，手术后仅单行化疗；而淋巴结有转移的患者需行化疗+同步放射治疗。化疗采用顺铂+依托铂甙方案。除非患者对顺铂不能够耐受时，才以卡铂取代。放疗可以采用每天2次，2.5Gy/次，累积量45Gy；也可采用每天1次，1.8-2.0Gy/次，累积量60-70Gy方案。

　　广泛期：病变超出同侧半胸廓，可以合并恶性胸腔积液、心包积液和血液转移。患者如果合并局部症状，如上腔静脉综合征，脊髓压迫征，肺梗塞，给予化疗+/_放疗。合并脑转移的患者，有症状者，先放疗再化疗；否则先化疗再放疗。化疗采用顺铂或卡铂+依托铂甙，顺铂或卡铂+依立替康，环磷酰胺+阿霉素+长春新碱。

小细胞肺癌的鉴别诊断：

　　鉴别诊断:肺小细胞癌在诊断时，应与下述肺小细胞性肿瘤鉴别。

　　①类癌和不典型类癌:

　　一部分肺小细胞癌误诊为不典型类癌。肺小细胞癌与类癌、不典型性类癌皆属于肺神经内分泌肿瘤，也是肺组织常见的肿瘤。

　　在鉴别诊断上，应注意:

　　a. SCLC是高度恶性肿瘤，而类癌和不典型类癌属于低度恶性和中度恶性。前者肿瘤进展快，很快发生扩散、浸润和转移;后者临床呈渐进式，病情发展较慢;

　　b.类癌和不典型类癌呈典型的器官样巢状结构，瘤细胞 排列成菊形团、彩带样、条索状、腺管样，瘤细胞较均一。SCLC 细胞密集、深染;

　　c. SCLC核分裂异活跃，平均核分裂数>801lOHPF，最高可达200/10HPF;类癌核分裂< 2/10HPF，不典型类癌核分裂2-lO/lOHPF;

　　d. SCLC多有广泛、大片状坏死;类癌一般无坏死，不典型类癌呈点状坏死;

　　e.神经内分泌免疫组化检测时类 癌、不典型类癌阳性率较SCLC阳性高很多。

　　②肺小细胞癌(SCLC)与肺非霍奇金淋巴瘤(NHL):

　　a.SCLC 具有神经内分泌器官样巢状结构，NHL瘤细胞更弥漫、均一，不具有特异性结构;

　　b.SCLC瘤细胞排列更为密集，形态更为多样;NHL瘤细胞形态较均一;c.SCLC呈大片状广泛坏死，血管壁嗜碱性，NHL没有此改变;

　　d.临床上SCLC发展迅速，很快发生远处转移; NHL发展较慢，多无远处转移。

　　e.SCLC以角蛋白和神经内分泌抗体呈阳性;NHL淋巴细胞标记抗体阳性。

　　③小细胞型鳞状细胞癌(SSCC):

　　SSCC分化较低，癌细胞较小，核染色质呈颗粒状，细胞形态上与SCLC有相似之处。

　　鉴别时，注意:

　　a.SSCC瘤细胞表现为胞浆较多，核仁较明显，在癌组织总以找到分层结构和细胞内角化;而SCLC缺乏上述特点而q.布神经内分泌肿瘤的器官样巢状结构，菊形团、彩带样、条索状尿样结构，大片状坏死和血管壁嗜碱性;

　　b. SSCC对上皮标记物普遍强阳性达97%-99%;而SCLC低分子量CK呈阳性，EMA只有50%阳d性;

　　c.神经内分泌标记抗体检测，LC与SSCC比较，阳性率较高，表达也较强;

　　d.SCLC临床发展七日SCC快，远处转移也较早;

　　e.SCLC对化疗、放疗敏感，而SSCCill疗首选为外科手术切除。

治疗

　　对于小细胞肺癌患者，西医主要用化学疗法治疗，以全身化疗为主，配合应用放射疗法；中医治疗本病则以辨证施治为主，多配合化疗进行，也有一些用于本病的单方、验方。

　　小细胞肺癌中医治疗

　　小细胞肺癌的中医治疗主要以中西医结合为主，大多配合化疗或放疗进行，以消除化疗、放疗副作用为多见，仅有少数是直接针对肺癌本身的治疗 中药配合化疗、放疗是经临床验证的有效方法 临床报道效果较理想的中药有参莲颗粒 益肺清化膏 清肺散结丸等.

　　小细胞肺癌手术疗法

　　通常认为，所有经组织学、细胞学或临床诊断肺癌的患者，只要病期在Ⅱ期以前，且无绝对禁忌症，都可列为手术适应对象。但由于小细胞癌恶性程度高、转移早，一般认为不宜手术治疗。也有人提出，对于早期发现的年青人原发性肺癌，应当采用根治性外科治疗。

　　小细胞肺癌化疗

　　治疗小细胞肺癌的主要方法是化疗，化疗的疗效大多出现在治疗开始后的12周以内，其后很少能看到疗效的进一步增加。一般的说，使用中度强化化疗比常规计量化疗效果要好；但使用大剂量强化治疗并不能进一步提高疗效，反而使更多的病人需要住院治疗。对局限性小细胞肺癌的最佳治疗方案是否应为联合化疗在加胸步放疗，目前还有不同认识。关于化疗-放疗联合治疗方案中的最佳放疗时间问题，目前尚无定论。

　　研究表明，使用对小细胞肺癌有效的化疗药物组成联合化疗方案，所达到的有效率及生存率均优于单药化疗。近年来许多单位使用支气管动脉造影灌注药物化疗治疗小细胞肺癌，普遍报道效果好，副作用较小。

　　小细胞肺癌放射疗法

　　由于单纯用化疗治疗小细胞肺癌的胸腔局部复发率高，所以主张在化疗过程中，辅以胸腔原发灶的放疗，以提高胸内肿瘤的局部控制率。

　　放疗范围：原发灶及已有的淋巴转移灶，并包括较广泛的邻近淋巴引流区；近年来亦有人建议缩小照射范围，仅照射诱导化疗前临床的影像学诊断可发现的肿瘤。

　　放射剂量：一般认为，临床肿物为45-55Gy，亚临床灶为35-40 Gy，1.8-2.0 Gy/次，每周5次照射。

　　当化疗和放疗间隔使用时，放疗置于前后两个疗程化疗的的休息期内进行，依据休息时间的长短，可将总的肿瘤量分为每疗程15-20 Gy，共3疗程，或25-30 Gy，共2疗程。

　　干细胞移植配合小细胞肺癌化疗

　　自身外周血干细胞移植术的辅助下进行大剂量化疗已广泛开展。其方法是：首先采用常规化疗后取得病灶缩小者，动员外周血干细胞后用血细胞分离仪采取外周血干细胞后，再用高剂量化疗CVpP方案，化疗后24-48小时干细胞回输。

　　小细胞肺癌免疫疗法

　　有报道认为，胸腺因子对治疗肺燕麦细胞癌有良好的作用；干扰素可提高肺癌患者的免疫机能。

小细胞肺癌细胞

　　小细胞肺癌细胞约占所有肺癌细胞的20％～25％，临床上肿瘤侵袭性强，诊断时常常已有远处转移，治疗上肿瘤对化疗药物和放射治疗都十分敏感，近期疗效好，但长期生存率并不高。从病理发生来看，小细胞肺癌细胞源自支气管神经内分泌细胞，有别于来源支气管上皮细胞的肺和肺腺癌。小细胞肺癌标志物应该具有诊断的敏感性和特异性。

　　肺癌治疗之其他治疗方法

　　肺癌治疗目前医学界已经规范化治疗，除了手术治疗、化疗、放疗之外，还有其他介入放射学治疗等。肺癌康复可结合肺癌中医治疗及肺癌饮食调理，增强病人免疫力及身体状况，增强抗癌效果。

　　介入放射学治疗

　　随著介入放射学技术的发展，选择性支气管动脉灌注化学药物治疗中、晚期肺癌是近年来肺癌治疗的新途径。目前临床上以DDP60mg；MMC60mg为基本药物，如为肺腺癌则加表阿黴素20~30mg或环磷醯胺60mg，将上述药物分别用生理盐水100ml稀释以5~10mg/分钟的速度从导管注入，每次间隔4周，治疗2~3次後全部或部分缓解率达50%左右。

　　肺癌另外还有热疗、电化学治疗、冷冻治疗、镭射治疗以及免疫治疗等。

小细胞肺癌治疗进展

　　肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。SCLC由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。

　　美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。见附后。

　　毫无疑问，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌(NSCLC)具有较高疗效。对于接受标准化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，其中位生存时间为8-10月；2年生存率约为10%-15%。尽管SCLC化疗的有效率较高，但对于广泛期SCLC患者，从化疗耐药开始至患者死亡的中位时间仍不满意。对于局限期

　　SCLC患者在诱导化放疗后仍有75%-80%出现复发，故二线治疗是治疗SCLC的瓶颈及重点。

　　二线化疗对于SCLC是否有效？

　　SCLC的二线治疗方案是否有效需要通过对复发的患者进行多中心随机研究。二线化疗方案是否优于支持治疗，在肺癌的文献中，目前仅看到一组生存获益的临床试验〔2〕，该研究共有108名可评估的SCLC患者参加。初次治疗随机将患者分为2组，分别接受4或8周期CVE（CTX、VCR、VP-16）方案化疗。将复发的患者进行再随机分为2组，分别为接受支持治疗和二线治疗（MTX、ADM）。此研究结果表明对于初期仅行短期（4周期）治疗的患者，在复发后行支持治疗其生存期较二线化疗组明显缩短（其中位生存期为30周，另外3个组为39周，P

　　＜0.01）。

　　如何选择复发性SCLC患者的二线治疗方案？

　　复发性SCLC患者二线化疗的有效率主要取决于一线治疗后缓解至肿瘤复发的时间。一线治疗无效或一线治疗后缓解时间短于3个月的患者具有高度耐药性，并且通常对任何细胞毒药物均无作用，此类肿瘤可称为“难治性”SCLC〔3〕。一线治疗的目的为杀灭化疗敏感的细胞，一旦早期出现进展，则说明化疗敏感肿瘤细胞较少，而耐药细胞较多。难治性肿瘤的抢救性治疗，其药物有效率低于10％，生存期通常为二线治疗后数周〔4〕。另一方面，如果肿瘤缓解至进展时间超过3个月，二线治疗的疗效则可增加〔5〕，此类肿瘤亦称为“敏感性”SCLC。其有效率很可能随肿瘤缓解至进展时间的延长而增加。

　　Ebi等研究分析159例接受多种一线治疗方案的SCLC患者，其中123（77％）名患者有效〔6〕。在有效的患者中，88名患者复发，其中48名患者接受抢救性二线化疗，16名（33％）有效。多篇文献显示：化疗后缓解期长短，化疗结束时间，和一线治疗的有效率均对于生存时间有明显影响。而一线化疗时病变的范围，一线化疗联合放疗，一线化疗时患者的体质状况（PS），对于疗效无影响。48名患者中PS在二线治疗时为ECOG

　　3－4的26名，均无疗效。而PS为ECOG 0－1的患者的有效率分为45％和39％。可见体质越好则治疗的疗效越好。

　　影响二线化疗疗效的另外一个因素是在诱导缓解中化疗药物的配伍及方案的类型。以CTX为基础的化疗方案，如CAV

　　(CTX/ADM/VCR)或CAE（CTX/ADM/VP-16），是治疗SCLC的传统方案〔7〕。对于已经复发的敏感型SCLC患者接受CAV/CAE+DDP治疗后的预期有效率为40％－50％〔8〕〔9〕。另一方面，CAV化疗方案对于初期应用EP（VP-16+DDP）方案化疗过的SCLC患者其疗效较低（<20％）〔10〕。如一线化疗方案为EP或CE（VP-16+CBP），在二线化疗则不推荐应用CAV方案。Groen等进行的二期试验中〔7〕，既往接受CAE方案治疗的SCLC患者进行CBP+PTX治疗后，25名患者（共34名）有效（73％），此研究初步显示好效，并已开展Ⅲ期临床研究，目的是对比CBP+PTX与CAV临床疗效的优劣，目前尚未有明确结论。

　　SCLC与淋巴瘤的耐药机制具有明显的不同和生物学差异性。对于复发的淋巴瘤患者，即使初期诱导缓解治疗中已经应用过CTX，再次应用以此药为基础的方案仍然有较好的疗效〔11〕。但是对于复发的

　　SCLC患者应用以CTX为基础的方案疗效欠佳，根据有效率结果，VP-16＋铂类或铂类+PTX具有疗效。

　　联合化疗是否优于单药治疗?

　　由于SCLC被认为是化疗敏感性肿瘤，联合化疗广泛用于初治和复发的患者。联合化疗优于单药化疗在一线方案时已有共识，而二线方案是否如此，仍有争论〔12〕〔13〕。目前二线化疗方案的制定仍广泛采用单药治疗，联合化疗亦有报告。

　　文献报告，对于复发性SCLC应用拓扑替康1.25-1.5mg/m2，连用5天，3周为一周期。结果该方案与CAV方案有效率相似（有效率分别为24.3％和18.3％，中位生存期为25周和24.7周），同时临床症状明显改善〔14〕。针对化疗敏感的复发性SCLC患者口服与静脉使用拓扑替康的对比研究，Ⅱ期临床研究显示：二者的有效率相同而口服药物则更少出现4度中性粒细胞减少且应用方便〔15〕。亦有文献报告:联合化疗比单药治疗有更高的有效率〔16〕：如CODE（DDP、VCR、ADM、VP-16）4药联合方案对复发性SCLC有88％的有效率〔17〕，但在一线治疗中此方案与标准的联合化疗相比并不显示更高的有效率，由于该方案毒副作用较大，其可行性尚不明确〔18〕。对已接受CTX、ADM和VCR/VP-16联合DDP作为一线治疗的患者，VP-16、IFO联合DDP方案可有55％的有效率〔19〕，是否应用这些联合方案应根据患者的具体情况，如患者的体质状况、复发时间、主要脏器功能等个体化治疗。循证医学认为：尚不能把联合化疗作为标准治疗方案〔20〕。针对复发性SCLC唯一的一个Ⅲ期临床试验显示出单药拓扑替康治疗与CTX、ADM、VCR三药联合方案有相同的结果。对于复发且身体状况好的患者CBP/VP-16或CBP+PTX可能优于单药化疗，但仍有待于临床试验进一步证实。

　　如何决定使用何种方案？

　　如何选择合适的SCLC的二线化疗方案，一般应考虑到用药的方便性、相关毒性和花费。口服药物（VP-16和TPT）为最佳选择，一天的静脉化疗位于其次(CBP+PTX或CBP+口服VP-16)，再次为周方案的静脉化疗（VLB和GEM）、TPT/IFO联合的多天静脉化疗。其毒性反应应引起重视，尤其对于未接受过化疗、胸部放疗和预防性颅脑放疗的SCLC患者。如果没有证据证实联合化疗优于单药治疗，联合方案只会增加毒性，故除临床试验外不建议大规模临床应用。

　　总之，在随机的临床试验中，对于复发性SCLC除去生存期和生活质量对化疗的影响，化疗与最佳支持治疗的比较尚无肯定的结论，疗效如何取决于个体化的用药方案。SCLC化疗的有效率基于患者对一线化疗的敏感性、疾病复发的时间和二线化疗时患者的一般状况。经标准一线化疗后疾病进展和初次化疗完成后3个月内复发的SCLC患者，各种化疗方案均令人失望（有效率<10%）。其最佳方案是支持治疗、姑息性放疗和纳入临床试验。对于疾病进展时间大于化疗后3个月的患者，二线化疗可能比较有效，尤其建议使用CAE,CAV,CBP/PTX,VP-16/IFO/DDP等方案，但缓解时间较短。在尚无随机试验证实联合化疗优于单药的情况下对于二线化疗的选择要基于用药的方便性、毒性和花费。

　　小细胞肺癌的化疗

　　近二十多年来，肿瘤化疗发展迅速，应用广泛，从目前国内外资料看，对小细胞肺癌的疗效，无论早期或晚期较肯定，甚至有根治的少数报告，对非小细胞肺癌也有一定疗效，但仅为姑息作用，有待进一步提高。近年业，化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方法。

　　小细胞肺癌的化疗

　　由于小细胞肺癌所具有的生物学特点，目前公认除少数充分证据说明无胸内淋巴结转移者外，应首选化学治疗。

　　1、适应征 （1）经病理或细胞学确诊的小细胞肺癌患者。 （2）KS记分在50～60分以上者。 （3）预期生存时间在一个月以上者。 （4)年龄≤70岁者。

　　2.禁忌症 （1）年老体衰或恶病质者。 （2）心、肝、肾功能严重障碍者。 （3）骨髓功能不佳，白细胞在3×109／L以下，血小板在80×109／l（直接计数）以下者。 （4）有并发症和感染发热、出血倾向等。

　　3.常用方案：除特殊情况外，一般不采用单药治疗。

　　国际上及全国协作组在临床上推荐的较有效的方案有： （1）CAO（上海市胸科医院）。 环磷酰胺 1000mg/m2 静脉注射，第一天 阿霉素 50－60mg/m2 静脉注射，第一天 长春新碱 1mg/m2 静脉注射，第一天 每三周为一周期，每2－3周为一疗程

　　(2)COMVP(全国化疗学会协作方案) 环鳞酰胺 500－700mg／m2 静脉注射第1、8天 长春新碱 1mg／m2 静脉注射第l、8天 氨甲喋呤 7－14mg／m2 静脉或肌肉注射，第3、5、10、12天 鬼臼乙叉甙 100mg／m2 静脉滴注，第3～7天 每三周重复一次，2～3周期为一疗程

　　(3).ECHO(M、D，Auderson医院及肿瘤研究所) 鬼臼乙叉甙 100mg， 静脉滴注(3小时)，第3－5天 环鳞酰胺 1000g／m2静脉滴注(1小时)第l天 阿霉素 60mg／m2静脉滴注(15-30分)第l天 长春新碱 lmg／m2静脉滴注(15－30分)第1、8天 每3周为一周期，3周期为一疗程

　　(4)．CMC(NCI／VA上海胸科医院) 环鳞酰胺 500mg／m2 静脉注射，每周一次x3或1000～1500mg／m2 静脉注射，第二天CCNU 50～70mg／m2 空腹口服，第一夜 氨甲喋呤 10mg／m2 静脉推注每周2次x6或30mg／m2第2天 每三周为一周期，2～3周期为一疗程

　　(5)．CV(I、E Smith，1987) 碳铂(carboplatin)300mg／m2，静脉滴注，第l天 鬼臼乙叉甙100mg／m2，静脉滴注，第1～3天 每4周为一周期，4周期为一疗程 手术前、后化疗，对于能手术或经化疗肿块缩小后有手术条件的病人，应尽可能将原发灶切除，去除局部复发之可能性。术前化疗一般以2～3个疗程为宜，防止病变治疗不足和因疗程过长引起过度纤维化造成手术困难。术前化疗对凡已明确有胸内淋巴结转移者均需采用。对I期无胸内淋巴结转移者是否需用术前化疗尚有待于探索。术后化疗对术后长期生存率影响较大，必须强调应用，一般赞成化疗4～6个以上周期。如化疗虽然有效，但估计手术不能切除干净和术中发现病变不能全部切净还应给予区域性放射治疗。

　　肺癌的预防

　　

　　（一）禁止和控制吸烟：吸烟致肺癌的机理现在已经研究较清楚，流行病学资料和大量的动物实验业已完全证明吸烟是致肺癌的主要因素。现就禁烟问题讨论如下。

　　1、应立即禁烟。

　　2、 国家应制定强有力的法律，宣传烟草含有致肺癌的致癌物质。

　　3、以减少被动吸烟的危害。

　　（二）减少工业污染的危害：应从以下几个方面着手。

　　1、 在粉尘污染的环境中工作者，应带好口罩或其它防护面具以减少有害物质的吸入。

　　2、 改善工作场所的通风环境，减少空气中的有害物质浓度。

　　3、 改造生产的式艺流程，减少有害物质的产生。

　　（三）减少环境污染：大气污染是一个重要的致肺癌因子。其中主要有3，4－笨并芘，二氧化硫、氧化氮和一氧化碳等。减少环境污染和措施有以下几方面：

　　1、 限制城市机动车的发展，改进机动车的燃烧设备，减少有毒气体的排出。

　　2、 研究无害能源，逐步取代或消灭那些有害能源。

　　3、 改进室内通风设备，减少小环境中的有害物质。

　　（四）在精神方面，要保持精神愉快向上，不能为一些小事而闷闷不乐。

　　（五）饮食应富于营养、维生素A、D，应多吃新鲜蔬菜和水果。

 

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