肺鳞癌

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肺鳞癌
定义
　　鳞状细胞癌（SCC）是来源于支气管上皮的一种恶性上皮性肿瘤，可表现角化和/或细胞间桥特征。包括梭形细胞癌,是最常见的

类型,约占原发性的40%-50%。
影像学
　　放射X线检查：中央型SCC可发生肺叶或整个肺萎陷，伴有纵隔向患侧移位。中心性段或段以下支气管肿瘤可扩散至局域淋巴结，

表现为肺门、肺门周围或纵隔阴影，伴或不伴有局部肺萎陷。外周性肿瘤表现为孤立的肺部结节（<3cm）或肿块(>3cm)。鳞状细胞癌

是形成空洞最常见的类型，在胸片上可见不规则的厚壁空洞。当肿瘤位于肺上沟时，称之为Pancoast肿瘤，常伴有胸后壁肋骨破

坏，可导致Horner综合征。一些小气管或支气管内肿瘤的胸部X线可表现正常。肺门阴影、肺不张或周围肿块可伴有胸腔积液、纵隔

扩大或横隔一侧抬高。
　　CT或螺旋CT：原发性肿瘤和中央型病变范围的最佳检测方法是CT扫描。螺旋CT可更好地评估胸廓病变的范围，显示在胸部平片上

无法显示的小的原发性或继发性结节以及淋巴结扩散。
　　PET扫描：是目前鉴别转移发生的可选择方法（除需MRI检测的脑转移外）。骨转移典型呈溶骨性表现。
　　细胞学
　　鳞状细胞癌的细胞学表现根据组织分化程度和标本类型而不同。在坏死和细胞碎屑的背景中可见到大的肿瘤细胞，伴有不规则的

深染的核，位于中央，有一个或多个小核仁，胞浆丰富。肿瘤细胞常散在分布，可呈奇特的形状如梭形和蝌蚪形，也可表现粘附性聚

集，通常呈扁平片状伴有拉长的或梭形核。在分化良好的鳞状细胞癌中角化的胞浆通过Romanowsky染色呈现刺槐毒素的（robin’s）

蛋蓝色，而通过Papanicolaou染色可呈橙黄色或黄色。在脱落细胞标本中以表层肿瘤细胞为主，表现为单个散在分布，具有明显角化

的胞浆和致密深染的核。相反，在刷取的标本中细胞多取自较深层组织，可见更多的细胞表现为粘附性聚集。
　　巨检和部位
　　肿瘤外观根据纤维化程度不同常呈白色或灰色，质地较硬，伴有局部碳样色素沉着，在病变中央呈星状倒行至四周。肿瘤可表现

巨大并伴有空洞形成。中央型肿瘤可形成腔内息肉状肿块和/或透过支气管壁向周围组织浸润，也可阻塞支气管腔导致支气管分泌物

潴积、肺不张、支气管扩张、阻塞性脂样肺炎和感染性支气管肺炎。少数病例可来源于外周小气道。但研究结果有所改变因为最近一

项研究报道53%的鳞状细胞癌可发生于周围肺部。
　　肿瘤扩散和分期
　　中央型鳞状细胞癌以两大扩散方式为特征：上皮内扩散（原位）伴或不伴皮下侵犯和支气管内息肉状生长。广泛的上皮内扩散常

见于主要的支气管。支气管腺体或导管上皮常被侵及。关于早期浸润性鳞状细胞癌的两种生长方式已有描述：一种是沿着支气管一侧

粘膜生长替代表层上皮，伴粘膜下微浸润和腺体导管侵犯（蔓延型）；另一种表现为小的息肉样粘膜病变，伴向深层浸润（穿透型）

。肺门纵隔组织包括淋巴结的直接侵犯可在进展期病例中见到。
　　周围型鳞状细胞癌以形成实性结节为特征，常伴有支气管内结节性生长、上皮内扩散或两者兼有。在进展期病例中周围型鳞状细

胞癌可直接透过胸膜侵犯胸壁或横隔。
　　分期通常根据TNM方法进行。一般来说，鳞状细胞癌倾向于表现为通过直接扩散侵犯局部邻近组织。与腺癌或其它原发性肺癌组

织类型相比，鳞状细胞癌较少发生远处器官转移。直径<2cm的周围型肿瘤较少发生局部淋巴结转移。分化差的肿瘤可在病变早期转移

至脑、肝脏、肾上腺、下消化道和淋巴结。手术切除后局部复发在鳞状细胞癌中比其它类型的肺癌更常见。
　　组织病理学
　　鳞状细胞癌可表现角化、角化珠形成和/或细胞间桥等特征。这些特征随分化程度而表现不同。在分化良好的肿瘤中该特征表现

明显，而在分化差的肿瘤中仅局部可见。
　　乳头状型SCC。一些位于近端支气管的肿瘤可表现向外生长和支气管内生长。有时仅可见非常局限的上皮内扩散不伴有浸润，但

是大多数病例中存在浸润形成。
　　透明细胞型SCC。主要或几乎全部由伴透明胞浆的细胞组成。该型需要与大细胞癌、伴广泛透明细胞改变的肺腺癌和肾脏转移性

透明细胞癌相区分。
　　小细胞型SCC是一种分化差的鳞状细胞癌，小肿瘤细胞保留有非小细胞癌的形态特征，并表现局部鳞状分化。该型必须与混合有

鳞状细胞癌及真正的小细胞癌的复合性小细胞癌相鉴别。小细胞型SCC缺乏小细胞癌具有的细胞核特征，即具有粗糙或泡状染色质、

更明显的核仁、更丰富的胞浆和更清楚的细胞边界。局部可见到细胞间桥或角化。
　　基底样型可表现明显的呈周围栅栏状排列的核。伴广泛的基底样生长模式但缺乏鳞状分化特征的分化差的肺癌可认为是基底样型

的大细胞癌。
　　最近有报道描述了一种表现肺泡腔填充型的周围型SCC：肿瘤细胞充满了肺泡腔但不伴有肺泡结构的破坏，这与可导致肺泡结构

和肺组织结构破坏的扩展型SCC正好相反。该型仅约占周围型SCC的5%。罕见的无角化鳞状细胞癌可类似于移行细胞癌。
　　电镜
　　在鳞状细胞癌中可观察到胞浆角蛋白中间丝，常聚集一起形成张力丝。分化较差的癌具有少量的桥粒和胞浆细丝。
　　免疫组化
　　绝大多数的鳞状细胞癌可表现高分子量角蛋白（34βE12）、细胞角蛋白5/6和癌胚抗原（CEA）高表达。许多病例可表达低分子

量角蛋白（35βH11）和极少数表达甲状腺转录因子-1（TTF-1）或细胞角蛋白7（CK7）。
　　鉴别诊断
　　与大细胞癌相区分的依据是鳞状分化是否存在。局部可存在胞内粘蛋白。即使侵袭性生长未得到确定，如果具有明显的细胞不典

型也可确定乳头状型SCC的诊断。小的活检标本表现分化良好的乳头状鳞状上皮时诊断应谨慎，因为乳头状与乳头状瘤的区分是

困难的。肺的疣状癌非常罕见，包括在乳头状之中。前纵隔组织广泛侵袭可导致与胸腺鳞状细胞癌鉴别诊断困难，需要与手术和

放射学检查结果相结合。在肺间质中，鳞状细胞癌可被肺泡细胞包绕，有时可被误诊为腺鳞癌。在弥漫性肺泡破坏（DAD）中存在鳞

状化生伴细胞不典型应考虑鳞状细胞癌的可能。DAD的一般特征表现如透明膜、弥漫性肺泡隔结缔组织增生伴肺泡细胞增生和细支气

管中心性鳞化等有利于认为DAD是一种化生的病变过程。
　　体细胞遗传学
　　细胞遗传学和CGH
　　研究发现肺鳞状细胞癌和腺癌之间存在一些差异。肺鳞状细胞癌是一种近二倍体或是超二倍体—非整倍体的肿瘤伴有平均染色体

数目（在三倍体范围内）。研究认为通过DNA测量检测非整倍性可预测差的预后。细胞遗传学和CGH证实了伴有3q端粒扩增的许多遗传

学改变是鳞癌表型的最常见特征。3q24-qter获得可存在于大多数鳞状细胞癌和少数腺癌中。扩增基因尚未明确，其中一个代表基因

是P1K3CA，编码磷脂酰胆碱-3激酶的催化亚单位，它是许多细胞信号传导通路的一个基本组分。3号染色体短臂缺失也较常见。其它

再发的改变包括染色体4q、5q、8p、9p、10q、11p、13q、17p、18q和21q的缺失伴染色体5p、8q、11q13和12p重复。在病变进展过程

中染色体失衡的数目累积增加。小的中间缺失具有基因片段大小增加的趋势，导致与小细胞癌类似的缺失模式。所有重复的染色体臂

可凝集形成略小的扩增子。一些特异的改变特别是3p12-p14、4p15-p16、8p22-p23、10q、21q的缺失和1q21-q25、8q11-q25重复与转

移表现型有关。
　　分子遗传学
　　鳞状细胞癌常表现独特的分子遗传学特征。ErbB(EGFR,HER2/neu,KRAS)通路异常常见于非小细胞癌中但不存在于SCLC中。平均

84%的鳞状细胞癌呈EGFR阳性。可检测出表皮生长因子受体蛋白表达的肺癌以鳞癌多见。HER2/neu表达在腺癌中较常见而在鳞癌中少

见。KRAS基因活化突变在腺癌中常见（~30%），而在鳞状细胞癌中罕见。
　　正常P53基因功能常因为点突变而导致破坏，并在所有类型的肺癌中常见。较多发生于SCLC的突变也可发生于大部分的NSCLC肿瘤

包括鳞状细胞癌。
　　RB基因通路破坏在肺癌中普遍存在。RB基因突变是SCLC中常见的通路破坏机制，但较少见于NSCLC。NSCLC中的破坏机制主要是通

过上游通路，特别是由胚胎学或遗传学机制（纯合性缺失、突变、甲基化）导致的P16Ink4失活，可通过免疫组化证实。而cyclinD1

和E可呈过表达。
　　大多数鳞状细胞癌证实存在大的3p等位基因片段丢失，而大部分腺癌和癌前/侵袭前病变表现为较小的3p等位基因片段丢失。

FHIT是目前研究较为清楚的基因之一，位于染色体3p14.2，常表现缺失和启动子区域甲基化。另一定位于3p21.3的RASSF1A基因更常

在SCLC中表现失活，研究并未证实NSCLC类型之间存在甲基化发生频率的差异。
　　胚胎性基因沉默
　　胚胎性基因沉默的主要机制是甲基化，但组蛋白去乙酰化也有重要的协同作用。已经知道或者是怀疑大多数沉默的基因是抑癌基

因。甲基化图谱随肿瘤类型而不同，且APC、CDH13和RAR-β的甲基化频率在腺癌中明显高于鳞状细胞癌。
　　基因表达谱
　　肺鳞状细胞癌以高水平表达角蛋白基因和表现角化为特征。已采用寡核苷酸和cDNA微阵列杂交技术和基因表达序列分析或SAGE方

法对肺鳞状细胞癌的标记物进行了分析。研究结果经比较发现存在明显的重叠。角蛋白5、6、13、14、16、17和19基因在肺鳞状细胞

癌的基因表达标记物中占主要地位。在多项研究中报道的其它作为鳞状细胞癌标记物的基因包括胶原VIIα1、galectin7、运动失调

性毛细血管扩张症D组相关蛋白、S-100钙结合蛋白A2和大天疱疮样抗原1。另外，肺鳞状细胞癌以P53相关基因P63过表达为特征。目

前根据采用SAGE方法创建的基因表达图谱已完成与之相结合的包括每一条染色体臂的转录图谱。该图谱显示了在鳞状细胞癌中伴有明

显改变的基因表达方式的已知染色体区域和一个新的位点。这些分子改变的确认可提供肺癌潜在的标记物。
　　预后及预测因素
　　根据分期，鳞状细胞癌的生存率明显高于腺癌。大约80%的手术切除I期（T1N0M0）鳞状细胞癌患者在诊断后5年仍生存，而与之

相比，约70%的同样分期的腺癌患者生存。2期鳞状细胞癌和腺癌患者的生存率之间存在同样的差异。可指导预后的重要组织学因素难

以确定，但是与无坏死存在的肿瘤相比，表现广泛坏死的肿瘤被认为与预后差相关。
　　临床标准
　　虽然临床分期通常是由病变范围决定的，cTNM分期是一项主要的预后因素。手术患者与其余的患者（70%）之间具有截然不同的

生存差异。非手术病例表现体重下降、行为表现差和转移相关症状提示预后差。在切除肿瘤的患者中年龄大是手术后死亡率上升的原

因之一。女性性别是肺癌总生存率的有利因素，但是对于腺癌患者来说其临床意义比鳞癌患者要明显。当从影响预后的社会-经济因

素中分出时，种族并不是一项预后相关因素。许多生物学检测指标已经公布，如乳酸脱氢酶（LDH）或血清肿瘤标志物，但是它们和/

或体重下降在大多数病例中并不是cTNM分期的独立因素。
　　组织病理学标准
　　目前，诊断时的疾病分期和行为表现对于原发性鳞状细胞癌来说仍然是作用最强的预后指标。但是组织学分型可提供独立的预测

预后的信息。例如，分化良好的鳞状细胞癌倾向于在胸部局部扩散，直接侵犯邻近的纵隔组织；而分化差的鳞状细胞癌倾向于早期和

远处转移。肺泡腔填充型周围鳞状细胞癌的预后较好。
　　遗传学预测因素
　　非小细胞癌（NSCLC）的生物学预后指标已经得到确认，但是不能完全肯定，包括细胞周期素依赖激酶抑制物的表达下降如

P16INK4A、P21WAF1和P27K1P1；细胞周期素的过表达如cyclinE；生长因子信号转导通路成员如HER2和胰岛素样生长因子结合蛋白3以

及抑癌基因失活如RB、FHIT、P53。P53失活在鳞状细胞癌中并没有预后指导意义。胚胎学机制如P16INK4ADNA甲基化转录沉默和P53遗

传突变是与失活有关的不同的分子机制。P53和FHIT突变及P16INK4A胚胎期转录沉默在鳞状细胞癌和吸烟者中较腺癌和不吸烟者常见

。因为多数研究仅对相对少数的NSCLC进行检测，从而限制了将鳞状细胞癌与其它类型肺癌比较的统计分析意义。另一方法就是对多

项研究进行Meta分析。例如，一项对43篇研究论文进行的Meta分析表明P53突变和/或堆积提示腺癌患者预后较差，而鳞状细胞癌患者

并非如此。Rb缺失提示鳞癌或腺癌患者生存预后差，而转录因子YB-1核定位仅是鳞状细胞癌患者的预后因素。

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