分子靶向药物的副反应

　　靶向治疗能通过多种方式干扰肿瘤细胞的分裂和转移，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。

　　临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有 EGFR 敏感突变的晚期或转移性非小细胞患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对 T790M 耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。

　　EGFR-TKI 类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性(约占 50-85%)，其具体表现形式包括：皮疹 (60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

　　其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化 EGFR 信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论 EGFR 突变状态如何，皮疹是评价 EGFR-TKI 疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国 Roman 等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多

　　出现在治疗后 2 周肉，峰值在 3~5 周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。

　　而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对 EGFR-TKI 进行剂最修正，严重者可适当减量;皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素(强力霉素)或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗 2 周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。

　　此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。